WWW.PDF.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Разные материалы
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Материалы городской научно-практической конференции «Современные методы лечения наследственных и многофакторных нарушений ...»

-- [ Страница 1 ] --

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«Белорусский государственный медицинский университет»

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРЕННИХ

БОЛЕЗНЕЙ

Материалы городской научно-практической конференции

«Современные методы лечения наследственных и

многофакторных нарушений соединительной ткани»

Минск, 14 мая 2015 г.

Под редакцией профессора Е.Л. Трисветовой Минск БГМУ 2015 УДК 616.1/.4-07/.8(063)(476) ББК 48.72 А43

Рецензенты:

А.Г. Булгак, д.м.н. профессор заместитель директора по терапевтической помощи РНПЦ «Кардиология»;

Э.А. Доценко, д.м.н. профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней УО «БГМУ»

Редакционный совет:

Е.Л. Трисветова (редактор), д.м.н. профессор; И.П. Григорчук, к.м.н. доцент;

Т.С. Зыбалова, к.м.н. доцент; С.М. Комиссарова, к.м.н. доцент; О.А. Паторская, ассистент;

В.И. Шишко В.И., к.м.н. доцент А43 Актуальные проблемы диагностики и лечения внутренних болезней. Материалы городской научно-практической конференции «Современные методы лечения наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани»

Минск, 14 мая 2015 г./ Под ред. Е.Л. Трисветовой. Минск: БГМУ, 2015 - 155 с.

ISBN 978-985-567-207-5 В сборнике представлены статьи по современным методам диагностики и лечения наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани, заболеваний внутренних органов.



Предназначен для врачей различного профиля, врачей-интернов, студентов медицинских ВУЗов.

УДК 616.1/.4-07/.8(063)(476) ББК 48.72 ISBN 978-985-567-207-5 ©УО «Белорусский государственный медицинский университет, 2015 ©Трисветова Е.Л.,2015 Апанасович В.Г.

ЛЕЧЕНИЕ СИСТЕМНОГО СКЛЕРОЗА

УО «Белорусский государственный медицинский университет»

2-я кафедра внутренних болезней Системный склероз (СС) – стадийно протекающее полиорганное заболевание с характерными вазоспастическими сосудистыми реакциями и прогрессирующей генерализованной васкулопатией с ишемическими нарушениями, при котором развиваются своеобразные аутоиммунные расстройства, сопровождающиеся активацией фиброзообразования с избыточным отложением коллагена и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса в тканях [1].

Первичная заболеваемость колеблется от 3.7 до 19.0 на 1 млн населения в год. Женщины болеют чаще, чем мужчины - соотношение 5-7:1.

Патогенез заболевания сложен и недостаточно изучен [2]. Экспериментальные модели заболевания не отражают в полной мере процессы развития СС у человека. Как следствие, патогенетическое лечение развернутой стадии болезни практически не разработано.

В настоящее время большое внимание придается ранней диагностике и адекватной терапии СС.

К основным целям лечения относятся медикаментозные и немедикаменозные методы:

профилактика и лечение сосудистых осложнений;

подавление прогрессирования фиброза;

профилактика и лечение поражений внутренних органов.

Немедикаментозное лечение Больным рекомендовано носить теплую одежду, прекратить курение, отказаться от приема кофе и содержащих кофеин напитков, избегать приема симпатомиметиков и – адреноблокаторов, что позволяет уменьшить частоту и интенсивность приступов вазоспазма.

Необходимо избегать психоэмоциональных нагрузок, вибрации, инсоляций, переохлаждения.

Медикаментозное лечение Основные направления медикаментозной терапии соответствуют указанным выше целям.

Сосудистая терапия направлена в первую очередь на лечение синдрома Рейно. Применяются лекарственные средства подавляющие вазоконстрикцию и вызывающие вазодилятацию, уменьшающие повреждения эндотелия и/или оказывающие антиагрегантное / антикоагулянтное действие. Чаще всего применяют антагонисты кальциевых каналов, пентоксифиллин, ингибиторы АПФ и другие препараты. В случае отсутствия эффекта от блокаторов кальциевых каналов и сохранении дигитальных язв рекомендуется использование ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (силденафил) [3].

Терапевтический подход, направленный на подавление аутоиммунного воспаления, в большинстве случаев основан на использовании глюкокортикостероидов (ГКС) и иммунодепрессантов. ГКС показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, рефрактерный артрит, тендосиновит) в небольших дозах (10-15 мг/сут). Прием более высоких доз увеличивает риск склеродермического почечного криза. Циклофосфамид назначают в дозе до 2 мг/кг в день в течение 12 мес. На фоне лечения циклофосфамидом уменьшается кожный счет (модифицированный счет G.P.Rodnan: при пальпации определяют толщину кожной складки в 17 анатомических областях тела, выявляемая степень индурации градуируется по 3-х балльной шкале, сумма выявленных показателей и является кожным счетом; диапазон результатов варьирует от 0 до 51) только у больных диффузной формой СС. Метотрексат по данным исследований способен влиять на распространенность и выраженность уплотнения кожи при СС.

Микофенолата мофетил (МФМ) достоверно уменьшает кожный счет у больных ранней диффузной СС после индукции иммуносупрессии иммуноглобулином антитимоцитарным. Необходимы плацебо-контролируемые исследования для оценки влияния МФМ.

Циклоспорин положительно влияет на динамику кожных изменений, однако препарат обладает нефротоксичностью и прием его сопряжен с высоким риском развития склеродермического почечного криза.

Нестероидные противовоспалительные препараты показаны для лечения мышечносуставных проявлений СС и стойкого субфебрилитета.

В качестве антифиброзной терапии, помимо цитотоксических препаратов, продолжают использовать пенициллинамин в дозе 250-500 мг/сут. Лекарство действительно обладает антифиброзным эффектом, но к сожалению и высоким потенциалом побочного действия: тяжелая нефропатия, гепатотоксичность, гематологические осложнения и другие.

Из висцеральных проявлений СС прогностически наиболее важное значение имеют поражения легких: интерстициальное поражение легких (ИПЛ) и легочная гипертензия (ЛГ), а также склеродермический почечный криз. Летальность среди пациентов с тяжелыми рестриктивными нарушениями в первые 10 лет болезни составляет 42%.

В настоящее время единственным иммуносупрессивным препаратом, рекомендованным EULAR для лечения интерстициального поражения легких (ИПЛ) при СС является циклофосфан в дозе 800 мг 1 раз в месяц, по меньшей мере, в течение 6 мес. Внутривенное введение препарата является предпочтительным из-за меньшей частоты побочных эффектов.

Предпринимаются попытки обосновать назначение генно-инженерного биологического препарата ритуксимаб при ИПЛ. На сегодняшний день недостаточно данных об эффективности ритуксимаба при СС, необходимо дальнейшее изучение результатов применения и разработка схем назначения этого лекарственного средства.

Лечение ЛГ необходимо начинать как можно раньше из-за высокой смертности больных. Применяют вазодилататоры различных групп и антикоагулянты. В настоящее время препаратами выбора являются антагонисты эндотелиновых рецепторов (бозентан 62.5 мг 2 раза в день в течение 4 нед. и 125 мг 2 раза в день в последующем) и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (силденафил 25-100 мг в сут). При неэффективности иммуносупрессивной терапии и прогрессировании ИПЛ показана трансплантация легких при отсутствии выраженной патологии внутренних органов, в том числе тяжелой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Лечение склеродермического почечного криза задача чрезвычайно сложная. Основное место занимает адекватный контроль артериальной гипертензии. При раннем начале терапии возможно стабилизация или даже улучшение функции почек. Применяют ингибиторы АПФ.

Дозу препарата подбирают так, чтобы сохранять диастолическое артериальное давление на уровне 85-90 мм рт ст. при недостаточном гипотензивном эффекте ингибиторов АПФ к лечению добавляют блокаторы кальциевых каналов. Приблизительно у 25-50% больных, несмотря на проводимую терапию, развивается почечная недостаточность, требующая гемодиализа.

СС – тяжелейшая болезнь из группы системных заболеваний соединительной ткани, патогенетическое лечение которого разработано в недостаточной мере. Прогноз при СС неблагоприятный и в значительной степени зависит от клинической формы и течения заболевания.





Литература

1.Ананьева Л.П. Ранняя системная склеродермия – современный алгоритм диагностики (лекция). Научно-практическая ревматология 2012;51(2):87-93.

2.Гусева Н.Г. Системная склеродермия – мультидисциплинарная проблема. Научно практическая ревматология 2011;2:10-14.

3.Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа 2011:752.

–  –  –

Остеоартроз (ОА) – гетерогенная группа заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими исходами, при которых в патологический процесс вовлекаются все структуры сустава, приводя к дегенерации хряща (Keuttner&Goldberg, 1995).

ОА встречается у более, чем 20% населения и является одним из самых распространенных ревматических заболеваний, которое обычно манифестирует у лиц старше 40 лет [3].

В крупном эпидемиологическом исследовании в США выявили рентгенографические признаки ОА, по крайней мере, одной суставной группы у 1/3 взрослых в возрасте 25-75 лет [7].

Частота ОА повышается с возрастом. Так у людей старше 60 лет он выявляется в 97% [1].

Поражение опорных суставов конечностей, характерное для данного заболевания, может существенно снижать трудоспособность и качество жизни пациентов. Согласно данным Европейской антиревматической лиги (2003), риск нетрудоспособности при ОА коленных суставов равен риску, связанному с заболеваниями сердца, и находится на 4-м месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на 8-м у мужчин. К 2020 г. ожидается увеличение случаев ассоциированного с ОА ограничения повседневной активности – на 66% (Насонова В.А., Алексеева Л.И., 2007). Таким образом, ОА является серьезной медикосоциальной проблемой, решение которой далеко от оптимального решения.

Патогенез ОА сложен, во многом расшифрован и связан с нарушениями равновесия между анаболическими и катаболическими процессами во внеклеточном матриксе соединительной ткани опорно-двигательного аппарата. Развитие заболевания в значительной мере обусловлено недостаточным синтезом хондроцитами хряща протеогликанов и нарушением образования их агрегатов. Вследствие того происходит гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), активация матриксных металлопротеаз, энзимов, ответственных за деградацию компонентов экстрацеллюлярного матрикса. В то же время отмечается дефицит противовоспалительных цитокинов - трансформирующего фактора роста- (TGF-) и ингибитора плазминогена-1, что усиливает катаболические процессы в хряще. Важное значение придается супероксидным радикал-анионам, снижению содержания гиалуроновой кислоты, гиперэкспрессии простагландина Е2 [2].

В формировании ОА большое значение придается факторам, способствующим развитию заболевания, к которым относятся: возраст, пол, наследственная предрасположенность, дефекты развития, ожирение, травма сустава, профессиональная деятельность, спортивные занятия, раса, другие заболевания суставов, имевшиеся ранее заболевания.

При ОА преобладающим возрастом является 40-60 лет. Причем, частота и распространенность болезни увеличивается в 2-10 раз за период от 30 до 65 лет и продолжает увеличиваться с возрастом (Felson D.T., Hannon M.T., 2001; Manninen P., Heliovaara M., 2003).

Именно пожилой возраст считается одним из факторов риска гонартроза (ГА) (Antonelli M.C., Starz T.W., 2012). Вместе с тем, имеются данные о повсеместном росте численности больных молодого (даже подросткового) возраста с ОА (Лебець І.С. та співавт., 2007; Шевченко Н.С. и соавт., 2010; Таубулатов Н.И., Nowossadeck E., 2012). Другие авторы указывают, что данные о распространенности ОА среди детей подросткового возраста крайне скудны. Приводятся описания случаев заболевания с первыми проявлениями ОА у детей и подростков в 10-12 лет (Martel–Pelletier J., Lajeunesse D., 2005).

Таким образом, вопросы ранней диагностики ОА, в частности ГА, у мужчин и женщин разных возрастных групп требуют проведения дальнейших интенсивных исследований (Gelber A.C., 2011; Pereira D. et al., 2011; Zhai Y. et al., 2012).

Важными факторами развития ОА у молодых, вероятно, являются наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани (ННСТ) (или дисплазии соединительной ткани), рост которых отмечают у населения всех стран мира. ННСТ характеризуются появлением в молодом возрасте серьезных осложнений, ограничивающих трудовую деятельность, снижающих качество жизни и влияющих на прогноз жизни [5].

Синдром гипермобильности суставов (СГМС), заболевание из группы ННСТ характеризуется избыточным диапазоном движений в суставах, сопровождающимся клинической симптоматикой. Доля пациентов с СГМС составляет 6,9% на амбулаторном приеме у ревматолога (Гауэрт В. Р., 1996).

Причиной развития СГМС являются мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х. У больных отмечается повышенная растяжимость эластических структур внеклеточного матрикса соединительной ткани и мышечная гипотония, которые приводят к снижению прочности околосуставных тканей. СГМС генетически неоднороден, его диагностируют на основе общности клинических проявлений.

Для определения наличия у пациента гипермобильности суставов (ГМ) проводят тест

Бейтона, который оценивает способность обследуемого сделать пять движений:

разгибание мизинца при надавливании на него пальцами другой руки с образованием угла более 90°;

возможность прижать большой палец к предплечью при надавливании на него пальцами другой руки;

разгибание локтевого сустава, при котором угол между осями плеча и предплечья более 10°;

разгибание коленного сустава, когда угол между осями бедра и голени более 10°;

способность достать пола ладонями при наклоне с прямыми ногами.

Диагноз «СГМС» устанавливают на основании наличия или отсутствия больших и малых критериев заболевания. Обычным для европейцев является счет по Бейтону от 0 до 4 баллов.

Диагностические критерии (Brighton, 1998)

Большие критерии:

счет по шкале Бейтона 4 из 9 или более (на момент осмотра или в прошлом), артралгия 3 мес в 4 суставах.

Малые критерии:

счет по шкале Бейтона 1-3 из 9 (0-2 для людей старше 50 лет);

артралгия в 1-3 суставах или люмбалгия 3 мес, наличие спондилеза, спондилолистеза;

вывихи/подвывихи в 1 суставе или повторный вывих в 1 суставе;

периартикулярные поражения 2 локализаций (эпикондилит, теносиновит, бурсит и т. д.);

марфаноидность (высокий рост, худощавость, соотношение размах рук/рост 1,03, соотношение верхний/нижний сегмент тела 0,83, арахнодактилия);

аномалии кожи: истончение, гиперрастяжимость, стрии, атрофичные рубцы;

глазные признаки: нависающие веки или миопия;

варикозные вены, или грыжи, или опущение матки/прямой кишки.

Примечание: для установления ГС у людей с 16 до 80 лет общепринятой является балльная оценка: 1 балл означает патологическое переразгибание в одном суставе на одной стороне. Максимальная величина показателя, учитывая двустороннюю локализацию, составляет 9 баллов (8 баллов — за 4 первых пункта и 1 балл — за 5-й пункт). Показатель от 4 до 9 баллов расценивается как состояние ГС.

ГС диагностируют при наличии 2 больших критериев, или 1 большого и 2 малых критериев, или 4 малых. Достаточно 2 малых критериев, если родственник 1-й линии родства имеет признаки ННСТ.

Простота и экономичность по времени этой скрининговой процедуры позволили широко ее использовать в клинических и эпидемиологических исследованиях. Были определены нормы подвижности суставов для здоровых людей.

Пациенты с СГМС составляют группу риска в отношении раннего (в возрасте до 40 лет) развития остеоартроза и дегенерации диска. Суставной синдром при СГМС может проявляться артралгиями (полиартралгиями) и обусловлен чувствительностью к нагрузке опорных суставов и умеренными ортопедическими аномалиями (дисплазия тазобедренных суставов, продольное и поперечное плоскостопие), нередко встречающихся при ГС. Наиболее часто в процесс вовлекаются коленные и голеностопные суставы, преимущественно у женщин. Подвывихи суставов (в основном голеностопных и коленных) типичны для пациентов с ГС.

Рецидивирующий выпот в суставе как проявление СГМС встречается относительно редко, но представляет собой наиболее сложный диагностическую проблему. Выпот в суставе при СГМС характеризуется непосредственной связью с травмой, невоспалительным характером синовиальной жидкости и быстрым обратным развитием. В дальнейшем у пациентов может возникнуть стойкая артралгия травмированного коленного сустава, связанная с посттравматической менископатией. Поражения периартикулярных тканей в виде тендинитов, эпикондилитов, других энтезопатий, бурситов, туннельных синдромов могут иметь место у страдающих СГМС как ответ на нерпивычную, а значит чрезмерную, нагрузку или незначительную травму.

При осмотре пациента с подозрением на СГМС, а это каждый больной молодого и среднего возраста с невоспалительным суставным синдромом, необходимо обращать внимание на возможные дополнительные признаки системного вовлечения соединительной ткани для точного выявления нозологической принадлежности патологии. Следует отметить, что до настоящего времени неопределены генетические и нозологические границы между гипермобильным типом синдромаЭлерса-Данло и СГМС.

Гужевский И.В. наблюдал группу молодых людей из 75 мужчин и 76 женщин, страдающих остеоартрозом в сочетании с дегенеративным поражением позвоночника. Средний возраст первого обращения за медицинской помощью составил у мужчин 36±4года, у женщин – 37±6 лет. Особенностью ОА являлись частые синовиты коленных суставов. Рентгенографические данные соответствовали ІІ-IV стадиям гонартроза и коксартроза. Детальное обследование позволило выявить «стертые» формы спондилоэпифизарной дисплазии (СЭД). Результаты рентгенографического исследования свидетельствовали об изменениях эпифизов и позвоночника, характерных для СЭД, но не проявившихся клинически в детском возрасте. Спондилоэпифизарная дисплазия является разновидностью ННСТ, клинико - рентгенографические проявления которой обусловлены врожденной неполноценностью коллагена ІІ типа [4].

В клинической практике встречается генерализованная форма ОА (болезни Келлгрена). Болезнь чаще всего развивается еще до достижения больным 40-летнего возраста и характеризуется более тяжелым течением, чем обычный ОА. Болезнь Келлгрена диагносцируют при выявлении поражения нескольких суставов, относящихся как минимум к четырем группам, вовлечение в процесс которых типично для ОА. R-графические изменения, как правило, более выражены, чем клинические. Причинами развития болезни Келлгрена считают наличие у больных дефекта коллагена II и IX типов, что приводит к более быстрому разрушению хряща.

Синдром аневризмы –остеоартрита (АОS) описан Van de Laar I.M. et al. (2011 г.).

Наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлен гетерозиготными мутациями в гене SMAD3, который является одним из ключевых белков сигнального пути TGF-.

Возраст выявления синдрома 9 - 50 лет, средний возраст при аутопсии 34 года. Исследователи описали клинические и молекулярные данные 45 пациентов из 8 неродственных семей (голландских, бельгийских, испанских, американских) с AOS, отметив значительную внутрисемейную изменчивость признаков.

Заболевание характеризуется ранним появлением аневризмы аорты и суставной патологии. У 96% пациентов с AOS рентгенологическими методами исследования доказано наличие остеоартрита. Средний возраст на момент диагностики остеоартрита составил 42 года, самому молодому пациенту с остеоартритом было 12 лет. При исследовании выявили значительные изменения в суставах позвоночника (поясничный и шейный отдел), кистей (дистальные межфаланговые, запястья) и коленных, менее выраженные – в голеностопных, тазобедренных, плечевых суставах.

Синдром Стиклера, наследственная артроофтальмопатия, встречается у 1 на 10000 новорожденных. Заболевание характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. Поражение суставов у ребенка, обусловленное гипоплазией эпифизов, сочетается с миопией, глухотой, расщелиной твердого неба и гипоплазией нижней челюсти.

Одним из факторов риска развития ОА является врожденные дефекты развития. Так, дисплазия тазобедренного сустава – наиболее тяжелая форма ОА, является наиболее вероятной причиной коксартроза у лиц моложе 40 лет. Дисплазия тазобедренного сустава обычно приводит к прогрессирующему и выраженному нарушению функции сустава. Необходимо помнить, что на начальной стадии развития коксартроза болевой синдром и раннее уменьшение подвижности тазобедренного сустава могут не сопровождаться рентгенографическими изменениями.

Несмотря на то, что роль наследственных факторов и врожденных дефектов в развития ОА у молодых неоспорима, основными причинами ОА в молодом возрасте являются травмы, ожирение, спортивная активность и профессиональная деятельность [8,9].

У игроков в американский футбол с травмой колена в анамнезе более чем в 80% случаев выявляют доказательства ОА через 10-30 лет после окончания спортивной карьеры.

Борцы сумо и лайнмены в американском футболе, имеющие большую массу тела, предрасположены к ОА [10].

Военнослужащие имеют значительно больший уровень заболеваемости ОА в сравнении с группой того же возраста в общей популяции [11].

Диагностика заболевания у молодых людей часто затруднительна из-за высокой толерантности к боли, которая с возрастом снижается. Помимо того, отсутствие иннервации хряща предотвращает болевую чувствительность в случаях повреждения хряща. В результате многие травмы своевременно не выявляют, в дальнейшем они предрасполагают к развитию ОА. В этих случаях диагностика заболевания и, следовательно, лечение обычно проводят в поздние сроки [12].

Таким образом, ОА в молодом возрасте является нередким заболеванием, формируется под влиянием многих причин, часто протекает малосимптомно. Диагностика заболевания представляет определенные трудности, а молодой возраст пациентов придает проблеме ОА особую медико-социальная значимость.

Литература

1.Артеменко Н.А., Чвамания М.А. Особенности прогрессирования и лечения остеоартроза. Русский медицинский журнал2005;13(7):403-406.

2.Бадокин В.В. Пути оптимизации терапии остеоартроза. Русский медицинский журнал 2006; 14(25):1824-1824.

3.Балабанова Р.М. Аэртал – аналгетический и противовоспалительный эффект при ревматических заболеваниях. Укр ревматол журн 2012;(2):25-27.

4. Гужевский И.В. Некоторые аспекты патогенеза и терапии остеоартроза при спондилоэпифизарной дисплазии. Практикуючий лікар2013;1.

5..Диагностика и лечение наследственных и многофакторных нарушений соединительной ткани. Национальные клинические рекомендации. Минск 2014.

6.5.Тайбулатов Н.И., Намазова-Баранова Л.С., Малахов О.А., Осипова Н.В., Степанченко А.П. Современные возможности ранней диагностики дегенеративных заболеваний суставов у подростков. Педиатрическая фармакология 2010;7(2):66-72.

7.Шуба Н.М., Воронова Т.Д., Крилова А.С. Выбор структурно-модифицирующих и противовоспалительных препаратов у пациентов с остеоартрозом. Укр ревматол журн 2013;52(2).

8. Amoako A.O., Pujaite G.G.A. Osteoarthritis in young, active and athletic individuals.

Clin Med Insights: Arthritis and Musculoskeletal Disord 2014;7:27-32.

9.Battiе M.C., Videman T., Parent E. Lumbar disc degeneration: epidemiology and genetic influences. Spine 2004;29(23):2679-2690.

10,Coggon D., Croft P., Kellingray S,. Barrett D., McLaren M., Cooper C.. Occupational physical activities and osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 2000;43:1443-1449.

11.Cameron K.L., Hsiao M.S., Owens B.D., Burks R., Svoboda S.J. Incidence of physiciandiagnosed osteoarthritis among active duty United States military service members. Arthritis Rheum 2011;63:2974-2982.

12.Lau E.C., Cooper C., Lam D., Chan V.N., Tsang K.K., Sham A. Factors associated with osteoarthritis of the hip and knee in Hong Kong Chinese: obesity, joint injury and occupational activities. Am J Epidemiol 2000;152:855-862.

–  –  –

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) являются клиническими вариантами венозной тромбоэмболии, которая по своей распространенности занимает третье место среди сердечно-сосудистых заболеваний после ИБС и острых нарушений мозгового кровообращения. Ежегодная частота возникновения венозных тромбоэмболий составляет 100-200 на 100 000 населения [2]. Актуальность проблемы ТЭЛА, кроме значительной распространенности, обусловлена также объективными трудностями её диагностики и высокой летальностью, которая может достигать 30%. По данным одного из исследований среди 95% пациентов, умерших от ТЭЛА, 34% умирали внезапно, и только у 7% заболевание было диагностировано при жизни [3]. Своевременное и эффективное лечение венозных тромбоэмболий позволяет снизить уровень смертности до 10%.

Центральное место в ведении пациентов с венозными тромбоэмболиями занимает антикоагулянтная терапия, которая позволяет проводить профилактику летальных случаев, а также рецидивов симптомной или фатальной ТЭЛА. Лечение должно начинаться даже при подозрении на развитие тромбоэмболии, а диагностические процедуры проводятся на фоне проводимой терапии. Стандартная длительность приема антикоагулянтов составляет не менее 3 месяцев. Как правило, лечение начинают с назначения парентеральных антикоагулянтов (внутривенный нефракционированный гепарин (НФГ), подкожный низкомолекулярный гепарин (НМГ) или подкожный фондапаринукс). У больных со средним или низким риском смерти рекомендуется начать терапию НМГ или фондапаринуксом. Одновременно с парентеральными антикоагулянтами начинают лечение антагонистами витамина К (варфарином) с подбором адекватной дозы препарата под контролем целевого международного нормализованного отношения (МНО) в пределах 2,0-3,0. Парентеральное введение препаратов прекращается только при удержании МНО в целевом диапазоне в течение 24 часов, но не раньше, чем через 5 дней после назначения варфарина. В качестве альтернативы антагонистам витамина К применяют новые антикоагулянты: дабигатран, эдоксабан, апиксабан, ривароксабан. Последние два препарата могут назначаться в качестве стартовой терапии вместо НФГ, НМГ или фондапаринукса.

Тромболизис Тромболитическая терапия быстро устраняет обструкцию сосудов и может оказывать благоприятное воздействие на параметры гемодинамики. Она является методом выбора в лечении пациентов с кардиогенным шоком и/или устойчивой артериальной гипотензией, которые являются маркерами высоким риска смерти при ТЭЛА [5]. Наибольший эффект наблюдается при начале лечения в течение 48 часов от возникновения симптомов заболевания, однако тромболизис может быть полезен и в более поздние сроки (когда симптомы сохраняются в течение 6-14 дней). Следует помнить, что противопоказания к проведению тромболизиса, считающиеся абсолютными при остром инфаркте миокарда (хирургическая операция в течение предшествующих 3 недель или желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца), могут стать относительными у пациентов с ТЭЛА и высоким риском смерти.

Тромболитическая терапия не рекомендуется для большинства пациентов с венозными эмболиями и нормальными показателями гемодинамики, однако возможность её применения необходимо рассматривать для отдельных пациентов с ТЭЛА со средним риском после тщательного взвешивания риска кровотечений.

В качестве тромболитиков применяют урокиназу, стрептокиназу или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rtPA), которые имеют одинаковую доказанную эффективность. Схемы тромболизиса стрептокиназой, урокиназой и rtPA представлены в табл. 1.

Таблица 1- Схемы тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии Тромболитик Рекомендуемые схемы применения Стрептокиназа 250.000 МЕ в качестве дозы насыщения в течение 30 минут, затем

100.000 МЕ/ч в течение 12-24 ч Ускоренная схема: 1,5 миллиона МЕ в течение 2 часов Урокиназа 4400 МЕ/кг в качестве дозы насыщения в течение 10 минут, затем 4400 МЕ/кг/ч в течение 12-24 ч Ускоренная схема: 3 миллиона МЕ в течение 2 часов 100 мг в течение 2 часов или 0,6 мг/кг в течение 15 минут (максиrtPA мальная доза – 50 мг) Одновременно со стрептокиназой или урокиназой не рекомендуется проводить инфузию гепарина, однако во время инфузии альтеплазы вводить НФГ можно. Важно помнить, что НМГ и фондапаринукс нельзя рекомендовать при ТЭЛА с высоким риском и нестабильной гемодинамикой, поскольку такие пациенты были исключены из рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность и безопасность этих лекарственных препаратов. У таких пациентов должен применяться только НФГ, доза которого определяется по весу из расчета 80 ЕД/кг или 5000 ЕД в виде болюсной инъекции, затем проводят инфузию со скоростью 18 ЕД/кг/час или 1300 ЕД/час. НФГ вводят под контролем АЧТВ, которое должно быть в 1,5-2,5 раза выше нормы. АЧТВ необходимо определять через 4-6 часов после болюсной инъекции НФГ, а затем через 3 часа после каждой корректировки дозы, либо один раз в день при достижении целевой терапевтической дозы [1].

Большинство исследований демонстрируют эффективность тромболитической терапии в разрешении рентгенологических и гемодинамических нарушений в течение первых 24 часов, однако это преимущество исчезает через 7 дней после лечения. Контролируемые клинические испытания не продемонстрировали преимущества в плане сокращения смертности или раннего исчезновения симптомов по сравнению с гепарином.

Тем не менее, большой ретроспективный анализ показывает, что использование тромболитической терапии на фоне антикоагулянтной терапии НФГ у пациентов с ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой может привести к снижению смертности по сравнению с антикоагулянтной терапией без тромболизиса [5]. Мета-анализ 16 рандомизированных исследований, сравнивающих тромболитическую терапию с антикоагулянтной терапией у больных с легочной эмболией (включались и гемодинамически стабильные пациенты с дисфункцией правого желудочка), продемонстрировал, что тромболитическая терапия, по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией, приводит к снижению смертности на 47%, но увеличивает рис кровотечений в 2,7 раза. Было установлено, что риск крупных кровотечений существенно не увеличивается у пациентов моложе 65 лет, в то время как в подгруппе пациентов старше 65 лет он растет более чем в три раза. Проведение тромболизиса ассоциировалось с высоким риском внутричерепного кровоизлияния и более низким риском рецидива легочной эмболии [6]. Именно поэтому начальная терапия с применением тромболизиса и внутривенного введения НФГ должна проводиться только у пациентов с ТЭЛА высокого риска смерти (с шоком или гипотензией, класс рекомендаций I).

Антикоагулянтная терапия В соответствии с современными рекомендациями, большинство пациентов с ТЭЛА промежуточного и низкого риска должны получать НМГ или фондапаринукс вместо НФГ (табл. 2). Возможность применения НФГ необходимо рассмотреть у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, в случае проведения тромболитической терапии, а также при планировании хирургических вмешательств (учитывают короткий период полувыведения НФГ) [4].

НМГ имеют много преимуществ по сравнению с НФГ: не требуется лабораторный мониторинг АЧТВ, фиксированные дозы могут быть введены путем подкожных инъекций, препараты имеют большую биодоступность и продолжительность антикоагулянтного эффекта. Сравнительные испытания НМГ и НФГ демонстрируют, по крайней мере, идентичную эффективность и безопасность обеих групп антикоагулянтов по числу рецидивов венозных эмболий, кровотечений и смертности. К преимуществу НМГ можно отнести также их безопасность при введении в амбулаторных условиях [7]. Выбор между фондапаринуксом и НМГ должен основываться на их доступности и стоимости.

Таблица 2 - Подкожные схемы введения низкомолекулярных гепаринов и фондапаринукса, рекомендуемые для лечения тромбоэмболии легочной артерии Антикоагулянт Доза Интервал введения Эноксапарин 1,0 мг/кг Каждые 12 ч или 1,5 мг/кг Один раз в день Фондапаринукс 5 мг (масса тела 50 кг) Один раз в день 7,5 мг (масса тела 50-100 кг) 10 мг (масса тела 100 кг) Дальтепарин рекомендован для длительного лечения симптомных венозных тромбоэмболий (проксимальный тромбоз глубоких вен и/или ТЭЛА) у больных с раком с первоначальной дозой 200 ЕД/кг п/к один раз в день. Инъекция эноксапарина один раз в день с дозой 1,5 мг/кг рекомендована для стационарного лечения ТЭЛА в США и в некоторых европейских странах [1].

Стандартная антикоагулянтная терапия при венозных тромбоэмболиях включает назначение парентеральных антикоагулянтов (внутривенный НФГ, подкожный НМГ или подкожный фондапаринукс). У больных со средним или низким риском смерти рекомендуется начать терапию НМГ или фондапаринуксом. Одновременно с парентеральными антикоагулянтами назначают варфарин с подбором адекватной дозы препарата под контролем целевого МНО в пределах 2,0-3,0. Парентеральное введение препаратов прекращается только при удержании МНО в целевом диапазоне в течение 24 часов, но не раньше, чем через 5 дней после назначения варфарина.

Основной целью проводимого лечения является профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА в отдаленном периоде. Механизм действия варфарина реализуется через подавление синтеза гепатоцитами факторов свертывания протромбинового комплекса (II, VII, IX и Х).

Уровень VII фактора, имеющего самый короткий период полувыведения, начинает падать в крови уже через несколько часов после приема первой дозы. Однако с учетом периодов полувыведения протромбина, факторов IX и X, которые составляют 3-4, 1 и 2 дня соответственно, стойкий антитромботический эффект можно ожидать только через 3-5 дней после начала лечения (независимо от начальной дозировки и препарата). Этот факт объясняет отказ от применения ударных доз антикоагулянтов в связи с отсутствием их преимуществ перед низкими стартовыми дозами и высоким риском геморрагических осложнений. После того, как доза варфарина подобрана, определение МНО проводится сначала через 1-2 недели, а затем – 1 раз в месяц.

Применение новых оральных антикоагулянтов До недавнего времени основными оральными антикоагулянтами, применяемыми при венозных эмболиях, были препараты из группы антагонистов витамина К (АВК), например, варфарин. Взаимодействие АВК со многими продуктами и препаратами, необходимость частого мониторинга уровня МНО и сложности в удержании его целевого диапазона ограничивают применение АВК в клинической практике. В последние годы получены доказательства эффективности новых оральных антикоагулянтов, которые стали альтернативой антагонистам витамина K в лечении ТГВ и ТЭЛА c целью снижения риска повторных эпизодов венозных тромбоэмболий. К новым антикоагулянтам, применяемым при венозных тромбоэмболиях, относят прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан).

Ривароксабан (Ксарелто®) является оральным ингибитором фактора Ха, который в ноябре 2012 года был одобрен FDA для лечения ТГВ и ТЭЛА c целью снижения риска повторных эпизодов венозных тромбоэмболий. В ЕС данное показание для применения ривароксабана у взрослых было одобрено уже в декабре 2011 года. По результатам исследований, включающих в сумме 9478 пациентов с венозными тромбоэмболиями, ривароксабан не уступал по эффективности и имел удовлетворительный профиль безопасности по сравнению со стандартной терапией (эноксапарин с последующим переходом на прием варфарина).

Назначение ривароксабана было связано с меньшим риском кровотечений, особенно у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и у пожилых [8, 9]. Ривароксабан при венозных тромбоэмболиях назначают внутрь в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель, затем – 20 мг в день.

Апиксабан для лечения венозных тромбоэмболий был одобрен в августе 2014 года по результатам исследования AMPLIFY, которое продемонстрировало преимущество препарата по сравнению со стандартной терапией (эноксапарин с последующим переходом на прием варфарина). Применение апиксабана привело к снижению риска комбинированной конечной точки, включающей симптомные венозные тромбоэмболии и связанные с ними случаи смерти, на 16% [10, 11]. При венозных тромбоэмболиях препарат назначают внутрь по 10 мг два раза в день в течение 7 дней, затем – 5 мг дважды в день. Ривароксабан и апиксабан могут применяться в качестве стартовой терапии вместо НФГ, НМГ или фондапаринукса.

Дабигатран (Прадакса®) для лечения ТГВ и ТЭЛА был одобрен FDA в 2014 году после оценки результатов исследований RE-COVER и RE-COVER-2. В данных испытаниях пациенты, получающие в качестве стартовой терапии парентеральные антикоагулянты (НФГ или НМГ) в течение 5-10 дней, в последующем были рандомизированы для приема варфарина или дабигатрана. По результатам исследований дабигатран не уступал варфарину, но реже вызывал развитие кровотечений [12]. Дабигатран назначают внутрь в дозе 150 мг два раза в день или 110 мг два раза в день для пациентов, принимающих верапамил, или старше 80 лет.

Эдоксабан (Савайса®) был одобрен FDA в январе 2015 года для лечения венозных тромбоэмболий у пациентов, которым изначально в течение 5-10 дней вводили парентеральные антикоагулянты. Эдоксабан по своей эффективности не уступал стандартной терапии варфарином, но значительно реже вызывал кровотечения, в том числе у пациентов с тяжелой легочной эмболией [13].

Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабана и апиксабан) не рекомендуются больным с тяжелой почечной недостаточностью. На фоне приема препаратов ежегодно или по показаниям оценивается уровень гемоглобина, а также функция печени и почек. Функциональное состояние почек контролируют каждые 6 месяцев у пациентов в возрасте старше 75 лет, при клиренсе креатинина (CrCl) 30-60 мл/мин, при весе пациента менее 60 кг и у всех лиц, принимающих дабигатран (выводится преимущественно почками). При клиренсе креатинина 15-30 мл/мин функция почек оценивается каждые 3 месяца.

Пациент должен обеспечить ежедневный прием препарата в назначенной дозе, не прерывать прием антикоагулянта и не принимать другие препараты без консультации с врачом. Крайне важно объяснить пациенту необходимость информирования хирургов, стоматологов и врачей других специальностей о приеме антикоагулянта.

Новые оральные антикоагулянты не требуют рутинного контроля степени гипокоагуляции для зарегистрированных показаний к их применению. Ни доза, ни интервалы дозирования не должны меняться при изменении лабораторных параметров коагуляции. Однако количественная оценка препарата в крови и определение антикоагулянтного эффекта могут быть необходимы при тяжелом кровотечении, тромбоэмболическом событии, потребности в срочной хирургической операции, при почечной или печеночный недостаточности, в случае потенциальных взаимодействий препарата с другими лекарствами или подозрении на передозировку.

Прием пищи существенно не влияет на всасывание дабигатрана и апиксабана, поэтому эти препараты можно принимать независимо от приема пищи. Однако еда оказывает существенное влияние на всасывание (увеличивается на 39%) и биодоступность (достигает 100%) ривароксабана, и его рекомендуют принимать во время еды. Применение антисекреторных препаратов несколько уменьшает биодоступность дабигатрана без снижения его клинической эффективности.

Стоимость лечения на месяц зарегистрированными в РБ дабигатраном и ривароксабаном составляет около 100 долларов США.

Тактика при смене антикоагулянтов Основной задачей при переходе с одного антикоагулянта на другой является минимизация риска кровотечений и тромботических осложнений. Переход с варфарина на НОАК осуществляется при снижении МНО менее 2,0. При МНО 2,0-2,5 новый антикоагулянт назначается, как правило, на следующий день. Учитывая короткий период полувыведения внутривенного нефракционированного гепарина, НОАК можно принимать спустя три часа после отмены гепарина. Однако при наличии почечной недостаточности необходимо учитывать, что период полувыведения гепарина может увеличиваться. При переходе с низкомолекулярных гепаринов новые оральные антикоагулянты назначают вместо очередной инъекции препарата. Переход с НОАК на варфарин может занимать 5-10 дней, прежде чем МНО достигнет терапевтического диапазона, поэтому в течение этого времени два антикоагулянта принимают вместе. Учитывая, что прием ингибиторов фактора Ха может увеличивать МНО, целесообразно определение этого показателя спустя 24 часа после отмены препарата. При переходе с новых оральных антикоагулянтов на парентеральные (нефракционированный и низкомолекулярные гепарины) введение препаратов начинают вместо приема очередной дозы орального антикоагулянта.

Продолжительность антикоагулянтной терапии При наличии у пациента с ТЭЛА или ТГВ обратимых факторов риска эмболий (иммобилизация, хирургические операции, травмы, эстрогенная терапия, беременность и др.) лечение с применением оральных антикоагулянтов (ОАК) должно проводиться в течение трех месяцев. При условии, что обратимый фактор риска устранен, лечение продолжительностью более 3 месяцев не рекомендуется.

По результатам двух исследований, сравнивающих эффективность антикоагулянтной терапии в течение 3 и 6 месяцев, у пациентов с неспровоцированной (идиопатической) венозной тромбоэмболией никакой разницы в риске рецидивов эмболий получено не было. В соответствии с современными рекомендациями данная категория больных должна получать ОАК, по крайней мере, в течение 3 месяцев [14,15]. Необходимость продления длительности антикоагулянтной терапии должна оцениваться, прежде всего, у пациентов с более высоким отдаленным риском рецидивов венозных тромбоэмболий: при наличии антифосфолипидного синдрома, наследственной тромбофилии, одного или более предшествующих эпизодов тромбоэмболий. При определении продолжительности лечения, кроме риска рецидива, оценивается риск кровотечения.

Факторами риска развития кровотечения на фоне антикоагулянтной терапии являются:

старческий возраст, особенно более 75 лет;

желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, особенно, если оно не связано с обратимой причиной;

некардиоэмболический инсульт в анамнезе;

хроническое заболевание почек или печени;

сопутствующая антитромбоцитарная терапия (по возможности следует избегать);

неадекватный мониторинг антикоагулянтной терапии [1].

У пациентов со вторым эпизодом неспровоцированной венозной тромбоэмболии и низким или умеренным риском кровотечений рекомендуется длительная терапия ОАК. При наличии у данной категории пациентов высокого риска кровотечений предпочтение отдается трехмесячной антикоагулянтной терапии. Длительная терапия ОАК показана также пациентам с дефицитом антитромбина III, протеина S и C, Леиденской мутацией фактора V, а также при антифосфолипидном синдроме. Бессрочное лечение рекомендуется пациентам с рецидивирующей неспровоцированной ТЭЛА и может быть рассмотрено у пациентов с первой неспровоцированной ТЭЛА и низким риском кровотечения.

Антикоагулянтная терапия при онкологических заболеваниях Риск тромбоза среди пациентов с раком приблизительно в 4 раза выше, чем в популяции в целом, и возрастает в 6,7 раз при проведении химиотерапии [1].

На фоне онкологических заболеваний рецидивы тромбоэмболических осложнений и крупные кровотечения в процессе антикоагулянтной терапии встречаются чаще. При лечении ТЭЛА у онкологических пациентов предпочтение отдается НМГ, которые применяют в течение первых 3-6 месяцев (дальтепарин с первоначальной дозой 200 ЕД/кг п/к один раз в день). После этого периода антикоагулянтную терапию ОАК или НМГ следует продолжать бессрочно, или до момента, когда рак будет считаться излеченным. При назначении оральных антикоагулянтов предпочтение отдается варфарину [1, 4].

Хирургическая или чрескожная катетерная эмболэктомия Хирургическая или чрескожная катетерная эмболэктомия рекомендуется пациентам с массивной ТЭЛА при наличии противопоказаний к тромболизису или при неудачной тромболитической терапии (класс рекомендаций I). У пациентов с ТЭЛА промежуточного риска данные методы лечения могут применяться только при наличии клинических признаков неблагоприятного прогноза (ухудшение гемодинамики, развитие дыхательной недостаточности, тяжелой дисфункции правого желудочка). Хирургическая или чрескожная катетерная эмболэктомия не рекомендуется для лечения пациентов с низким риском смерти, без клинического ухудшения и значительной дисфункции правого желудочка [16].

Венозные фильтры Фильтры обычно имплантируют в инфраренальную позицию нижней полой вены (НПВ). Постоянные фильтры НПВ могут вызывать такие осложнения, как рецидив эпизодов ТГВ и развитие посттромботического синдрома. Рутинное использование кава-фильтров в дополнении к антикоагулянтной терапии у больных с острой ТЭЛА не рекомендуется. Идеальный кава-фильтр должен легко и безопасно устанавливаться с помощью чрескожной техники, быть биосовместимым, механически стабильным и способным улавливать эмболы, не вызывая окклюзии нижней полой вены [4]. Имплантацию кава-фильтра можно рассмотреть у пациентов с абсолютными противопоказаниями к антикоагулянтной терапии (недавняя операция, геморрагический инсульт, активное или недавнее кровотечение) или с рецидивом ТЭЛА на фоне адекватной терапии антикоагулянтами. У пациентов с показаниями для краткосрочной установки кава-фильтров (временные противопоказания для применения антикоагулянтов) целесообразно использовать извлекаемые фильтры. К назначению антикоагулянтов необходимо прибегнуть, как только будут устранены абсолютные противопоказания к их назначению (активное кровотечение, недавняя операция) [16].

Особенности антикоагулянтной терапии при беременности ТЭЛА является основной причиной смерти женщин в период беременности в развитых странах. Риск заболевания ТЭЛА возрастает в послеродовом периоде, особенно после операции кесарева сечения. Применение НФГ, НМГ и тромболизиса во время беременности является обоснованным, а отказ от лечения матери чаще всего приводит к гибели плода. Гепарины, как и стрептокиназа, не проходят через плаценту и в существенном количестве не выделяются с грудным молоком. Беременным с венозными тромбоэмболиями НМГ могут назначаться на весь период беременности. Назначение варфарина в таких случаях противопоказано, так как препарат проходит через плаценту и в течение первого триместра увеличивает риск эмбриопатии, а в третьем триместре может привести к внутриутробному и неонатальному кровотечению, а также к отслойке плаценты. Не рекомендуется также назначение фондапаринукса, так как данные о его применении при беременности отсутствуют [17].

Женщины, перенесшие венозную тромбоэмболию во время беременности, до родов должны получать НФГ или НМГ, с последующим назначением варфарина в послеродовом периоде на срок не менее 6 недель. Общая продолжительность антикоагулянтной терапии должна составлять не менее 3 месяцев.

Таким образом, антитромботическая терапия занимает центральное место в лечении пациентов с венозными тромбоэмболиями и, при своевременном и адекватном назначении, может существенно улучшить их прогноз.

Литература

1. Диагностика и лечение острой тромбоэмболии легочной артерии: национальные рекомендации / подготовлены С.Г. Суджаевой, Ю.П. Островским, О.А. Суджаевой [и др.] – Минск.: Республиканский научно-практический центр «Кардиология», 2010–68 c.

2. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28 (3):370–372.

3. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D, Oger E, Samama MM, Spannagl M Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality.

Thromb Haemost 2007;98(4):756–764

4. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, Gutterman DD, Schunemann HJ for the American College of Chest Physicians Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis Panel. Executive Summary: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):7S-47S.

5. Stein PD, Matta F. Thrombolytic therapy in unstable patients with acute pulmonary embolism: saves lives but underused. Am J Med 2012;125(5):465-470.

6. Chatterjee S, Chakraborty A, Weinberg I, Kadakia M, Wilensky RL, Sardar P, et al.

Thrombolysis for pulmonary embolism and risk of all-cause mortality, major bleeding, and intracranial hemorrhage: a meta-analysis. JAMA 2014;311(23):2414-2421

7. Aujesky D, Roy PM, Verschuren F, et al. Outpatient versus inpatient treatment for patients with acute pulmonary embolism: an international, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011;378(9785):41-48.

8. Hughes S. Rivaroxaban Stands up to standard anticoagulation for VTE treatment.

Medscape Medical News 2012;Accessed January 15,2013.

9. Buller HR, on behalf of the EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE studies [

Abstract

20]. Presented at: 54th Annual Meeting and Exposition of the American Society of Hematology; December 8, 2012; Atlanta, Ga. Accessed January 15,2013

10. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(9):799-808.

11. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8):699-708

12. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, et al.

Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation 2014;129(7):764-772.

Bller HR, Dcousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, et al.

13.

Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;369(15):1406-1415.

14. Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG, Williamson IJ.

Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ 2007;334(7595):674-674.

15. Pinede L, Ninet J, Duhaut P, Chabaud S, Demolombe-Rague S, Durieu I, et al. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis. Circulation 2001;103(20):2453-2460.

16. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, Cushman M, Goldenberg N, Goldhaber SZ, et al. Management of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2011;123(16):1788-1830.

17. Romualdi E, Dentali F, Rancan E, Squizzato A, Steidl L, Middeldorp S, Ageno W.

Anticoagulant therapy for venous thromboembolism during pregnancy: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost 2013;11(2): 270–281.

–  –  –

Остеоартроз или остеоартрит (ОА) — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся медленной деградацией суставного хряща, деструктивными изменениями субхондральной кости с развитием краевых остеофитов, болевым синдромом и нарушением функции суставов.

Заболевание занимает первое место по частоте среди других ревматических болезней.

Наиболее часто поражаются коленные суставы (около 10% населения старше 55 лет), при этом у 25% страдающих гонартрозом развивается инвалидизация.

Болевой синдром суставной локализации является одним из самых частых проявлений ОА, в том числе у пациентов молодого возраста, испытывающих повышенные физические нагрузки и занимающихся профессиональным спортом. Хронические травмы, воспалительный процесс с болевым синдромом часто являются причиной нарушения работоспособности и снижения качества жизни пациентов.

Многочисленные причины развития первичного ОА включают общие конституциональные факторы (возраст, женский пол, избыточная масса тела, аномалии развития костномышечной системы, нарушения осанки), наследственную предрасположенность, что подтверждается высоким индексом наследования заболевания (0,39–0,65 среди близнецов), неблагоприятные профессиональные факторы (тяжелый физический труд, вибрация и др.), травматизм (бытовые и спортивные травмы), дисгормональные нарушения и др.

Основными клиническими симптомами ОА коленных суставов являются боли механического характера, появляющиеся или усиливающиеся после физических нагрузок, скованность и ограничение движений, крепитация («хруст») при активных движениях в суставах, нередко наблюдается припухлость околосуставных ткани, реактивный синовит. По мере прогрессирования заболевания возможно развитие варусной или вальгусной деформации коленных суставов. Рентгенологическая картина характеризуется несимметричным сужением суставной щели, наличием краевых остеофитов и субхондральных кист, костным склерозом.

В основе патогенеза ОА лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, прежде всего в гиалиновом хряще и субхондральной кости. Известно, что основу суставного хряща составляют гидратированный внеклеточный матрикс и хондроциты. Основными компонентами внеклеточного матрикса являются вода, составляющая до 70% от общей массы хряща, протеогликаны (ПГ), коллагеновые волокна и неколлагеновые гликопротеины. ПГ являются одними из наиболее сложных биологических макромолекул. В хрящевой ткани они образуют протеогликановые агрегаты, состоящие из аггрекана, связующего белка и гиалуроновой кислоты (ГК), которые соединяются с клеточной мембраной хондроцита посредством взаимодействия между ГК и поверхностными клеточными рецепторами, такими как анкорин и CD44-подобные рецепторы. Установлено, что около 200 молекул аггрекана могут соединяться с одной молекулой ГК с образованием агрегата длиной до 8 мкм.

Свойства суставного хряща зависят от многих факторов: организации коллагеновых фибрилл, «качества» ПГ и состояния жидкой фазы. В этой связи структурные и композиционные изменения, развивающиеся вследствие дисбаланса между процессами синтеза и катаболизма, значительно влияют на свойства хряща. Так, при ОА наблюдается нарушение функционирования всех компонентов хрящевой ткани: уменьшается размер молекул ГК, снижается концентрация ГК и ПГ, изменяется их состав и, как следствие, наступает обезвоживание хряща. При потере даже небольшого количества гликозаминогликанов устойчивость матрикса хряща к воздействию физических нагрузок снижается, и развиваются микроповреждения суставных поверхностей. В результате активации ферментов происходит разрушение аггреканов, что ведет к их деградации и последующей эрозии хряща. Таким образом, потеря аггреканов матриксом хряща — одно из первых патофизиологических изменений, развивающихся при ОА. Количество вновь синтезируемых молекул аггрекана и связующих белков, способных образовывать агрегаты путем взаимодействия с ГК, значительно уменьшается с возрастом, и это во многом объясняет стремительное нарастание частоты ОА в старших возрастных группах.

Еще одним фактором, индуцирующим деградацию хряща, являются провоспалительные цитокины, особенно ИЛ-1 и ФНО-, продуцируемые синовиоцитами и хондроцитами.

При ОА повышено содержание и других интерлейкинов — ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-17, а также хемокинов, которые индуцируют высвобождение протеаз, угнетают синтез ПГ и коллагена хондроцитами и отвечают за повышенный синтез и экспрессию матричных металлопротеиназ (ММП).

Физиологическим ответом хондроцитов на повреждение внеклеточного матрикса является увеличение синтеза матричных компонентов, включая ПГ. Однако даже при активации этих процессов происходит значимая потеря ПГ в верхних слоях хряща, т. к. их гиперпродукция наблюдается только в средних и более глубоких слоях хрящевой ткани. Частично это можно компенсировать, судя по результатам экспериментальных работ, внутрисуставным введением ГК, которая способствует увеличению синтеза внеклеточных матричных белков, включая хондроитин сульфат и кератан сульфат.

Место препаратов гиалуроновой кислоты в лечении остеоартроза Современные методы терапии ОА позволяют достичь следующих целей: купирования болевого синдрома, улучшения функции пораженных суставов, а также предотвращения (замедления) прогрессирования заболевания.

Лекарственная терапия включает применение анальгетиков (парацетамола, трамадола, опиоидов), нестероидных противовоспалительных средств (неселективных и селективных ЦОГ-2 ингибиторов), блокирующих передачу болевого импульса за счет действия на синтез простагландинов или интерлейкинов, а также структурно-модифицирующих препаратов медленного действия, оказывающих симптоматический эффект и обладающих способностью модифицировать структуру хряща, — хондроитина сульфата, глюкозамина сульфата, диацереина, неомыляемых соединений авокадо/сои. Для внутрисуставного введения традиционно используют кортикостероиды и препараты ГК. Первые, помимо обезболивающего и выраженного противовоспалительного эффекта, способны обусловливать прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса в суставе, поэтому все более востребованными становятся препараты ГК, которые, помимо противовоспалительного и обезболивающего действия, обладают структурно-модифицирующим эффектом и позволяют отодвигать сроки эндопротезирования.

Внедрение в клиническую практику препаратов ГК рассматривается как качественный скачок в лечении ОА коленных суставов.

Гиалуроновая кислота определяет вязко-эластические свойства синовиальной жидкости, которая выполняет функции любриканта и «амортизатора». При этом поддержание оптимальных концентраций ГК в синовиальной жидкости предотвращает потерю ПГ суставным матриксом, а также инвазию активированных макрофагов в полость сустава. Установлено, что при острых и хронических воспалительных процессах в суставе размер молекул ГК уменьшается. Так в синовиальной жидкости больных гонартрозом концентрация ГК, гликозаминогликанов и кератансульфата ниже, чем у здоровых людей. Кроме того, в экспериментах на животных было продемонстрировано, что провоспалительные цитокины, в частности ИЛ-1 и ФНОа, стимулируют экспрессию гиалуронатсинтетазы, приводящей к фрагментации ГК и прогрессированию деструктивных изменений хряща.

Молекула ГК — это линейный гетерополисахарид, состоящий из регулярно чередующихся остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Гиалуроновая кислота может существовать в тканях в самых различных трехмерных вариантах — вытянутые цепи, расслабленные спирали, конденсированные стержневидные структуры, спирали типа «ожерелье перламутра», «скрепки». Эти цепочки связываются еще и в фибриллы, сети или стопки. Стабилизация таких цепей идет за счет термодинамических сил, растворителей и различных солей. Макромолекула ГК в растворе с большим разведением ведет себя как независимое тело, а в растворах с высокой концентрацией образует сетчатую структуру. Учитывая большую длину молекулы, в растворах она существует в свернутом состоянии, в виде клубков, и за счет своих химических свойств и ячеистой структуры удерживает воду.

Гиалуроновая кислота синтезируется гиалуронатсинтетазой, связанной с цитоплазматической мембраной клетки, и по мере увеличения цепи выводится через мембрану за пределы клетки в межклеточный матрикс. Гиалуронатсинтетаза представлена тремя формами, синтезирующими ГК различной молекулярной массы — от 100 000 до 10 000 000 Да. В результате в межклеточном матриксе формируется гелевая среда, удерживающая воду внутри клубков молекул ГК, что определяет физическое свойство этого компонента матрикса как сопротивление сжатию, тогда как другой компонент матрикса — коллагеновые волокна, наоборот, препятствуют расширению. При увеличении молекулярной массы ГК в синовиальной жидкости и в гиалиновом хряще продолжительность катаболизма ГК увеличивается.

Введение в пораженный сустав экзогенного гиалуронана может способствовать повышению синтеза эндогенной ГК, что было установлено в опытах по культивированию синовиальных фибробластов, полученных от больных с ОА коленных суставов. Вновь синтезируемая ГК в синовиальной жидкости связывается с хондроцитами посредством CD44подобных рецепторов. При подавлении экспрессии CD44 наблюдается снижение концентрации ПГ в хряще, в то время как стимуляция этого процесса вызывает увеличение пролиферативной активности хондроцитов.

Клиническая эффективность внутрисуставного введения ГК при гонартрозе была продемонстрирована в многоцентровых контролируемых исследованиях. В нескольких клинических исследованиях было проведено изучение структурно-модифицирующего эффекта ГК. В частности, при изучении артроскопической картины коленного сустава до и через 1 год после начала терапии препаратами ГК, отмечалась более низкая степень структурных повреждений суставного хряща по сравнению с контрольной группой; в ходе лечения у пациентов отмечены улучшение качества жизни и снижение потребности в НПВП. На фоне применения ГК было продемонстрировано снижение потребности во внутрисуставных инъекциях кортикостероидов в течение одного года наблюдения.

Поскольку даже высокомолекулярный экзогенный гиалуронат определяется в синовиальной жидкости не более 10 сут, можно предположить, что, вероятно, существуют какие-то физиологические механизмы, обеспечивающие длительный эффект после инъекций препаратов ГК. При этом именно продолжительность достигнутого клинического эффекта предполагает более глубокое, структурное, а не только любрикантное воздействие гиалуроновой кислоты на суставной хрящ. Это может быть связано с воздействием ГК на чувствительные нервные окончания — т. н. антиноцицептивный эффект, обусловленный подавлением синтеза ПГE2 и брадикинина. Одним из возможных механизмов такого эффекта является прямое или опосредованное воздействие ГК на субстанцию P (семейство нейрокининовых пептидов), с которой связывают развитие боли.

При производстве средств, замещающих синовиальную жидкость, используют две основные технологии. Первая — путем получения ГК из животных тканей, имеющих большие концентрации полисахарида. С этой целью используют гребни половозрелых петухов и кур и пуповину. Второй путь получения ГК — бактериальная ферментация. Некоторые штаммы Streptococcus и Pasteurella при культивировании образуют оболочку, состоящую из ГК.

Поперечные сшивки молекул ГК обеспечиваются двумя механизмами: физическим, за счет электростатического взаимодействия, и химическим, за счет образования ковалентных связей. Так как химическая стабилизация более устойчива к перепадам температуры, она является предпочтительной.

Существует несколько методов стабилизации ГК: с использование карбодиамидов, альдегидов (этот метод сшивания обеспечивает создание объемной сетки, которая может выступать как объемный тканевой каркас), дивинилсульфона, ионов поливалентных металлов;

фотосшивание ультрафиолетовым излучением (используется в костно-хрящевых замещающих биоимплантатах); твердофазное сшивание.

Клиническая эффективность внутрисуставного введения ГК при гонартрозе продемонстрирована в многоцентровых контролируемых исследованиях, коррелируя с тяжестью структурных изменений при ОА коленных суставов: более высокая наблюдалась у больных с меньшей тяжестью поражения, низкая — у пациентов с наличием суставного выпота на момент включения в исследование.

Побочные явления при внутрисуставном введении препаратов ГК развиваются редко — в среднем у 1-13% пациентов и носят, как правило, локальный характер. Чаще всего отмечают возникновение боли в месте инъекции.

Эффективность применения средств, замещающих синовиальную жидкость, показана в отношении коленного, плечевого, голеностопного, ключично-акромиального, тазобедренного, височно-нижнечелюстного суставов и мелких суставов кисти и запястья. Однако нужно отметить, что, по данным производителей препаратов ГК, имеются ограничения на использование препаратов ГК в том или ином суставе, связанные в основном с небольшим количеством клинических испытаний и соответственно с низким уровнем доказательности исследований. Большинство клинических исследований ограничивается коленным суставом, и хороший лекарственный эффект, полученный для этой локализации, по умолчанию предполагает возможность использования препарата ГК и при поражении других суставов.

В настоящее время в клинической практике используются препараты натриевой соли гиалуроновой кислоты, которые отличаются между собой молекулярным весом (длиной полимерной молекулы) и концентрацией гиалуроната натрия. Все они позиционируются как «имплантаты» синовиальной жидкости. Препараты ГК со средней молекулярной массой представляют самую большую группу. Все они являются продуктами бактериальной ферментации и в большинстве случаев неплохо переносятся пациентами. Отличительной чертой некоторых препаратов из этой группы является возможность их использования для введения в полость сустава сразу после артроскопического вмешательства для скорейшего восстановления внутрисуставного метаболизма.

Имеется доказательная база, подтверждающая эффективность гиалуроновой кислоты в отношении уменьшения болевого синдрома (1В) и увеличения функциональной активности суставов (1В) у больных с гонартрозом. Установлено, что на фоне применения гиалуроната наблюдаются повышение защитных и удар-адсорбирующих свойств синовиальной жидкости, ингибирование продукции провоспалительных цитокинов и ПГ, а также стимуляция анаболических и замедление катаболических процессов в матриксе хряща. Отличием препаратов ГК oт других структурно-модифицирующих лекарственных средств для лечения ОА является метод их введения — непосредственно в пораженный сустав. При этом способе применения вся доза препарата вводится в суставную полость, оказывая максимальное воздействие на внутренние структуры пораженного сустава.

Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект одним из объяснений этого является увеличение периода выведения препарата из сустава.

Проведенный анализ литературы по роли и свойствам ГК, использованию средств, замещающих синовиальную жидкость, на ее основе, свидетельствует о высокой значимости этого сегмента терапии в купировании суставного и околосуставного болевого синдрома, высокой эффективности в комплексном лечении ОА. Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект до 8-12 мес и более выраженное улучшение функциональной активности.

Литература

1. Лила А.М. Оптимизация лечения остеоартроза: препараты гиалуроновой кислоты.

Consilium Medicum 2008;10(7):124-127.

2. Gigante A., Callegari L. The Role of intra-articular hyaluronan in the treatment of osteoarthritis. Rheumatol. Int. 2011;31(4):427-44.

3. Хабаров В.Н., Бойков П.Я., Селянин М.А. Гиалуроновая кислота. М.: Практическая медицина 2012.

4. Supartz Prescribing Information. Memphis, TN: Smith & Nephew, Inc; 2007.

5. Wang Y., Hall S., Hanna F., Wluka A.E., Grant G., Marks P., Feletar M., Cicuttini F.M.

Effects of Hylan G-F 20 supplementation on cartilage preservation detected by magnetic resonance imaging in osteoarthritis of the knee: a two-year single-blind clinical trial. BMC Musculoskelet.

Disord 2011;12:195.

6. Migliore A., Bizzi E., Massafra U., Bella A., Piscitelli P., Lagana B., Tormenta S. The impact of treatment with hylan G-F 20 on progression to total hip arthroplasty in patients with symptomatic hip OA: a retrospective study. Curr Med Res Opin 2012;28(5):755-760.

7. Raman R., Dutta A., Day N., Sharma H.K., Shaw C.J., Johnson G.V. Efficacy of Hylan G-F 20 and Sodium Hyaluronate in the treatment of osteoarthritis of the knee — a prospective randomized clinical trial. Knee 2008;15 (4):318-324.

8. Bellamy N., Campbell J., Robinson V., Gee T., Bourne R., Wells G. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database of Syst Rev 2006;2:

CD005321.

9. Munteanu S.E., Zammit GV., Menz H.B. Landorf K.B., Handley C.J., Elzarka A., Deluca J. Effectiveness of intra-articular hyaluronan (Synvisc, hylan G-F 20) for the treatment of first metatarsophalangeal joint osteoarthritis: a randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Di. 2011; 70 (10):1838-1841.

10. Li P., Raitcheva D., Hawes M., Moran N., Yu X., Wang F., Matthews G.L. Hylan G-F 20 maintains cartilage integrity and decreases osteophyte formation in osteoarthritis through both anabolic and anti-catabolic mechanisms. Osteoarthritis Cartilage 2012;20:1336-1346.

11. Henrotin Y., Chevalier X., Deberg M., Balblanc J.C., Richette P., Mulleman D. et al.

Early decrease of serum biomarkers of type II collagen degradation (coll2-1) and joint inflammation (Coll2-1 NO2) by hyaluronic acid intra-articular injections in patients with knee osteoarthritis: a research study part of the biovisco study. J Orthop Res 2013 31(6):901-907.

12. Chevalier X., Jerosch J., Goupille P., van Dijk N., Luyten F.P., Scott D.L., Bailleul F., Pavelka K. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomized, multicentre, double-blind, placebo controlled trial.

Ann Rheum Dis 2010;69:113-119.

–  –  –

Впервые гиперкальциурия как клинически значимое состояние, ассоциированное с мочекаменной болезнью, было описано в 1939 урологом Ruben Flocks. Гиперкальциурия встречается у 5-10 % популяции [1] и является одним из наиболее часто определяемых тестов в диагностике МКБ.

Гиперкальциурия – выделение кальция с мочой 250 мг/сутки у женщин и 275-300 мг/сутки у мужчин при обычном питании без каких-либо ограничений в диете.

Частота людей с гиперкальциурией составляет 1 из 3 пациентов с МКБ, хотя по данным некоторых исследователей она выявляется у 60% таких пациентов. При кальциевом нефролитиазе гиперкальциурия - наиболее часто выявляемое метаболическое нарушение.

Классификация гиперкальциурии I.Абсорбтивная гиперкальциурия (АбГ) АбГ – наиболее частая причина повышенного выведения кальция с мочой. При обследовании кальциевых камней в 50% случаев выявляется АбГ, которая вызывается повышением желудочно-кишечной абсорбции кальция, чрезмерным приемом витамина D или неумеренным потреблением кальцийсодержащих продуктов (молочно-щелочной синдром или синдром Бернетта). Всасывание кальция происходит преимущественно в 12-перстной кишке и в норме составляет лишь около 20% от съеденного с пищей кальция. Повышение всасывание кальция в кишечнике вызывает соответствующее повышение уровня кальция в крови.

Обычно при АбГ уровень ПТГ в крови снижен или находится на нижней границе нормы, тогда как концентрация кальция в крови обычно высокая.

АбГ разделяют на 3 типа:

1) I тип - относительно редкий и наиболее тяжелый тип АбГ. Он обычно определяется как разновидность АбГ, относительно не реагирующая на изменения в питании, включающие строгое ограничение кальция с пищей.

2) II тип - наиболее распространенная разновидность АбГ, отвечающая на умеренное ограничение кальция с пищей.

Степень выраженности гиперкальциурии и результаты нагрузочного кальциевого теста схожи при АбГ I и II типа. Основное различие заключается в том, что у пациентов с АбГ I типа еще сохраняется гиперкальциурия при диете с ограничением кальция до 400 мг/сут.

Пациенты с АбГ II типа имеют менее тяжелую форму гиперабсорбции кальция в ЖКТ и в состоянии достичь нормального уровня кальция в суточной моче при низкокальциевом питании.

3) III тип - известен как почечно-фосфатная потеря - относительно редкий вариант абсорбтивной гиперкальциурии. Основная причина данного состояния - почечный дефект, вызывающий повышенное выведение фосфора с мочой. Это быстро истощает его запасы в крови, приводя к гипофосфатемии. Низкий уровень фосфора в крови вызывает повышение активности витамина D3, который усиливает кишечную абсорбцию фосфора и кальция. Излишки абсорбированного кальция в конце концов выводятся с мочой, вызывая гиперкальциурию. По сути, это абсорбтивная витамин D-зависимая гипрекальциурия из-за повышения активности витамина D в результате гипофосфатемии.

II.Почечная гиперкальциурия (ПГ) ПГ возникает благодаря специфическому дефекту в почках, для которого характерно повышение выведения кальция с мочой независимо от уровня кальциемии или всасывания кальция. Соотношение кальций/креатинин обычно высокое (более 20). Постоянное снижение уровня кальция в крови за счет выделения его с мочой вызывает легкую гипокальциемию и вторичный гиперпаратиреоз, что используется для диагностики.

ПГ встречается намного реже АбГ. Пациенты с этой патологией встречаются чаще среди людей с гиперкальциурией на фоне губчатой почки. Ограничение кальция в пище относительно неэффективно при ПГ и может принести вред при длительном использовании в связи с риском декальцификации кости, отрицательным кальциевым балансом и последующим остеопорозом. При данном состоянии обычно повышаются уровни щелочной фосфатазы и цАМФ.

III. Резорбтивная гиперкальциурия (РГ) РГ возникает за счет вымывания кальция из депо в костях и ведет к гиперпаратиреозу. При этом состоянии кальций высвобождается из костей в ответ на повышенную активность остеокластов, вызванную повышенным уровнем ПТГ крови. Это приводит к значительной гиперкальциемии. В норме ПТГ регулирует выведение кальция почками, но при чрезвычайно высокой гиперкальциемии, вызванной гиперпаратиреозом, почки вынуждены выделять повышенное количество кальция с мочой, вызывая гиперкальциурию.

Гиперкальциурия и костная плотность Гиперкальциурические пациенты с нефролитиазом демонстрируют более низкую минеральную плотность костной ткани (МПКТ), чем пациенты без МКБ того же возраста и пола. В сравнении с пациентами с МКБ и нормокальциурией у гиперкальциурических пациентов костная плотность ниже на 5-15%. Это справедливо и для детей, и для взрослой популяции; снижение МПКТ происходит в шейке бедренной кости (кортикальный слой) и поясничных позвонках (трабекулярный слой). Более быстрое снижение МПКТ происходит при ограничении потребления кальция с пищей, так как 99% кальция сосредоточено в костной ткани.

У женщин с МКБ и гиперкальциурией, вступающих в менопаузу, значительно увеличивается риск остеопороза. Чем выше гиперкальциурия, тем выше такой риск.

Нелеченные пациенты с постоянной потерей кальция с мочой на фоне неэффективности диеты (при АбГ III типа, почечной и резорбтивной формах гиперкальциурии) приходят к развитию отрицательного кальциевого баланса, остеопении и остеопорозу. У некоторых пациентов может быть изначально нарушен костный метаболизм, это встречается у постменопаузальных женщин с эстрогенной недостаточностью. 30% детей с гиперкальциурией уже демонстрируют снижение МПКТ, что предполагает наличие метаболических нарушений. У пациентов с длительной иммобилизацией снижается МПКТ и развивается гиперкальциурия.

Например, исследования астронавтов выявили увеличение риска камнеобразования при длительном состоянии невесомости. Изменения включают гиперкальциурию, пониженный диурез на фоне сниженного потребления жидкости.

У таких пациентов могут применяться тиазиды для лечения гиперкальциурии, кроме того они повышают МПКТ от 3% (в шейке бедренной кости) до 8% (в поясничных позвонках) за год. Могут применяться также бисфосфонаты и эстрогенные препараты.

Исследовали уровень остеокальцина до и после диеты с ограничением кальция [2].

Остеокальцин высвобождается в период превалирования резорбции кости, что ожидается при почечной гиперкальциурии, гиперпаратиреозе. Пациентам с повышенным уровнем остеокальцина рекомендован прием тиазидов и/или бисфосфонатов для предупреждения деминерализации кости, даже при сдерживании гиперкальциурии лишь одним питанием. После обсуждения с гинеколагами-эндокринологами женщинам можно добавлять эстрогенные препараты.

Диетическое регулирование гиперкальциурии Модификация питания является основой первого этапа коррекции гиперкальциурии.

Согласно данным Pak and associates, кальций в моче снижается на 29% при соблюдении только диетических рекомендаций [6]. Хотя изменения диеты не всегда успешны и самодостаточны, неумеренность в питании может свести к нулю даже оптимальное медикаментозное лечение.

Ниже более детально рассмотрим каждую диетическую рекомендацию.

1.Потребление кальция Пациенты с МКБ более чувствительны к кальцию в продуктах питания, чем пациенты без МКБ в анамнезе. При изменении в количестве богатой кальцием пищи уровень кальция в моче в группе контроля увеличивается лишь на 6%, а в группе пациентов с камнями в почках

– до 20 %.

Но слишком строгое ограничение кальция с пищей нежелательно из-за риска реактивной гипероксалурии и создания отрицательного кальциевого баланса с развитием в последующем остеопении и остеопороза.

Рекомендованное потребление кальция с пищей для большинства пациентов с нефролитиазом - 600-800 мг/сут. При ограничении кальция с пищей без ограничения оксалатов, недостаток кишечного оксалат-связывающего компонента приведет к избыточному появлению свободного оксалата и его легкой абсорбции. Оксалат в 15 раз активнее кальция в стимуляции камнеобразования. Уровень камнеобразования значительно возрастает при отсутствии контроля за приемом оксалата с пищей и гипероксалурией. Поскольку кальций и магний имеют общий механизм реабсорбции в петле Генле, повышение экскреции кальция с мочой должно вызывать повышение в моче уровня магния, который является ингибитором кристаллообразования [3].

2. Потребление соли Высокое потребление соли вызывает различные эффекты, приводящие к повышенному выведению кальция с мочой и росту частоты МКБ. К данным эффектам относятся повышение уровня рН мочи, повышение уровня кальция и цистина в моче, снижение экскреции цитрата с мочой. У здоровых людей большое потребление соли ассоциируется с повышением абсорбции кишечного кальция, также как и уровня ПТГ и витамина D3. Каждое повышение потребления соли на 100 мЭкв увеличивает выведение кальция с мочой на 50 мг. Повышение экскреции кальция является результатом увеличения внеклеточного объема жидкости, что в результате приводит к подавлению реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах. Снижение потребления соли способно уменьшить экскрецию кальция с мочой у пациентов с гиперкальциурией и МКБ, тогда как высокое потребление соли ассоциируется с повышением выведения кальция с мочой и снижением костной массы.

Повышение уровня рН мочи служит причиной повышения уровней бикарбоната в крови и моче. Высокий уровень бикарбоната снижает экскрецию цитрата в моче за счет непосредственного эффекта на метаболизм цитрата в клетках проксимальных почечных канальцах.

3. Потребление калия Согласно некоторым данным, низкое потребление калия может быть фактором риска камнеобразования, но это не подтверждается во всех исследованиях [4,5,6]. Вероятное воздействие низко-калиевой диеты возможно из-за взаимосвязи с натрием у пациентов с МКБ, у которых соотношение натрий/калий выше, чем в группе контроля. Калий уменьшает экскрецию кальция с мочой за счет индуцированного транзиторного натриевого диуреза в результате временного сокращения внеклеточного объема жидкости и повышения кальциевой реабсорбции в почечных канальцах. Калий также увеличивает всасывание фосфатов в почках, повышая уровень фосфора в крови, что понижает содержание витамина D3, приводя к снижению всасывания кальция в кишечнике.

4. Потребление животного белка Связь между высоким потреблением животного белка и МКБ обнаружена при проведении эпидемиологических исследований в Индии, а затем Англии, Германии, Австрии, Японии, Италии и США [7].

Животный белок воздействует на уровень кальция в моче в основном за счет кислотной нагрузки. Он богат пуринами, которые метаболизируются в мочевую кислоту, способствуя ее избыточному образованию. Метионин и цистин чаще встречаются в животных, а не в растительных белках и содержат относительно высокое количество серы. Когда она окисляется до сульфата, вырабатывается дополнительная кислота. Сульфат также может образовывать растворимый комплекс с кальцием в почечных трубочках, который снижает реабсорбцию кальция и вносит свой вклад в развитие гиперкальциурии. Уровень сульфата в моче может использоваться как общий маркер потребления животного белка. В норме его уровень не должен превышать 40 мг/сут, хотя при МКБ должен стремиться к уровню ниже 25-30 мг/сут.

Повышение уровня кислотности нуждается в нейтрализации. Избыток кислоты буферизуется в костях, освобождая кальций из костных депо. Высвобожденный кальций в итоге приводит к гиперкальциурии. Избыточная кислотность напрямую ингибирует реабсорбцию кальция в дистальных почечных канальцах, что позже усугубляет гиперкальциурию. Повышенное количество кислоты также снижает выведение цитрата с мочой за счет увеличения его реабсорбции в проксимальных почечных канальцах.

Каждые 75 г животного белка повышают уровень кальция в моче на 100 мг/сут. Ежедневный прием животного белка должен составлять 1,7 г/кг массы тела/сут.

5. Потребление клетчатки Пациенты с МКБ – группа людей с более низким потреблением клетчатки в сравнение с контрольной здоровой группой. Пища, богатая клетчаткой, такая как овес, пшеница, рисовые отруби, может снизить уровень гиперкальциурии и уменьшить всасывание кальция в кишечнике на 20-33%. Необходимо, по меньшей мере, 24 г клетчатки в день. Пшеничные отруби, например, способны связывать и абсорбировать свободный кальций в кишечнике.

Потенциальной проблемой является реактивная кишечная гипероксалурия. Поскольку снижается уровень кальция в кишечнике, становится меньше доступных оксалатсвязывающих агентов. Это ведет к большему образованию свободного оксалата в кишечнике, которому легче абсорбироваться, чем оксалату, связанному с кальцием или другими агентами. В конечном итоге он выводится с мочой, повышая уровень оксалурии. В таких случаях можно использовать такие альтернативные оксалат - связывающие агенты, как препараты железа.

6. Прием алкоголя Острое алкогольное отравление вызывает гипопаратиреоз с гиперкальциурией и гипокальциемией. После него уровень ПТГ может падать на 70%. Длительный, но умеренный прием алкоголя со временем увеличивает уровень ПТГ. У больных хроническим алкоголизмом снижается уровень витамина В в крови, что приводит к ухудшению всасывания кальция в кишечнике и гипокальциурии. Также существует прямое тормозящее действие алкоголя на активность остеобластов. У курильщиков этот эффект усиливается. Выведение кальция с мочой в период потребления алкоголя может возрастать на 200% по сравнению с группой контроля.

7. Прием жидкости Согласно данным различных исследований, пациенты с МКБ обычно пьют меньше жидкости, чем здоровые люди. Очевидна необходимость большого потребления жидкости для получения большого объема суточной мочи, поскольку дополнительная жидкость уменьшает концентрированность мочи и снижает вероятность образования камней даже при неизменном выведении кальция. Существует различные данные по рекомендациям потребления воды. В целом, оно должно быть достаточным для получения не менее 2 литров мочи в сутки.

8. Потребление рафинированных углеводов В различных крупных исследованиях изучалось возможное влияние рафинированных углеводов на камнеобразование. Наглядность влияния питания, богатого углеводами, на повышение выведения кальция с мочой заключается в понижении реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах и повышении всасывания кальция в кишечнике. Также очевидно влияние повышенного потребления углеводов на усиление эндогенной выработки оксалатов. Это происходит, так как глюкоза участвует в метаболизме оксалата через серию химических взаимодействий с глиокилатом (глиоксилат участвует не только в метаболизме эндогенного оксалата, но и в глюконеогенезе и метаболизме мочевины).

Обзор медикаментозного лечения Медикаментозное лечение гиперкальциурии начинают, когда диетические меры недостаточны, безрезультатны, неустойчивы или неприемлимы для выполнения пациентом. Как правило, для достижения оптимального результата лечение приводится вместе с соблюдением диетических рекомендаций.

Лекарственные препараты для лечения гиперкальциурии включают диуретики (тиазиды, индапамид, амилорид), ортофосфаты (нейтральный фосфат), бисфосфонаты (алендронат) и, изредка, кальций – связывающие агенты (целлюлозы натрия фосфат). Иногда при снижении уровня витамина D используют кетоконазол и дипиридамол. Сочетание препаратов разных групп возможно и рекомендуется в сложных случаях.

1.Тиазиды Первым описал применение тиазидов при МКБ Yendt et al в 1966, и до сих пор эти препараты активно используются в профилактике МКБ и лечении гиперкальциурии [8]. Эти препараты особенно успешно стимулируют реабсорбцию кальция в дистальных почечных канальцах и могут снижать уровень гиперкальциурии на 30%. Однако гипокальциурический эффект снижается при неумеренном потреблении соли.

Тиазиды особенно эффективны при почечной гиперкальциурии, в этом случае они не только сокращают излишнюю потерю кальция в почках, но и снижают уровень ПТГ, а также корректируют другие метаболические нарушения. Тиазиды предотвращают вторичный гиперпаратиреоз и нормализуют образование витамина D3, всасывание кальция и выведение его с мочой. При их длительном приеме риск камнеобразования у пациентов с почечной гиперкальциурией снижается на 90%.

При лечении абсорбтивной гиперкальциурии тиазиды эффективны в снижении гиперкальциурии, но их долгосрочная эффективность может убывать по мере наполнения костных депо, что может вызвать возврат гиперкальциурии. До этих пор костная денситометрия на фоне лечения тиазидами показывает ежегодный прирост МПКТ на 1,5% и более. До потери гипокальциурического эффекта проходит около 2 лет от начала лечения тиазидами, использование альтернативной схемы на протяжении 6 месяцев восстанавливает эффективность тиазидов для дальнейшего лечения гиперкальциурии.

Тиазиды не влияют напрямую на всасывание кальция в кишечнике. Кроме действия в дистальных почечных канальцах, они уменьшают внеклеточный объем жидкости и повышают реабсорбцию кальция в проксимальных почечных канальцах.

Тиазиды способны на треть снизить выведение кальция с мочой, хотя были зафиксированы снижения на 50% или до 400 мг кальция в день.

Даже при лечении неселективной формы гиперкальциурии тиазиды способны снизить риск рецидива МКБ от 50% (нелеченные) до 20% (леченные) на срок до 5 лет. Тиазиды особенно уместны при лечении гиперкальциурии в сочетании с артериальной гипертензией.

Тиазидовые препараты также увеличивают объем выделяемой мочи за счет своего диуретического эффекта, что особенно полезно при МКБ, поэтому необходимо поддерживать необходимый питьевой режим.

Эти препараты повышают уровень кальция в крови. Следовательно, они могут быть использованы для уточнения диагноза при пограничном или начальном гиперпаратиреозе.

Временный прием тиазидов ведет к созданию контролируемой гиперкальциемии. Если уровень ПТГ падает - пациент отвечает должным образом, диагноз гиперпаратиреоза маловероятен. Если на фоне роста гиперкальциемии уровень ПТГ не снижается, можно диагностировать гиперпаратиреоз.

Дозирование тиазидов зависит от особенностей лечения. Прием 1 раз в день назначается обычно в связи с хорошим комплаенсом. Индапамид назначается 1 раз в день в дозе от 1,25 до 2,5 мг. Если желательна комбинация с калием, следует избегать препаратов, содержащих триамтерен, поскольку он может сам формировать камни.

Большинство пациентов не нуждаются в дополнительном приеме калия, но его уровень, как и уровень электролитов, необходимо периодически контролировать. Из-за риска развития гипокалиемии и гипоцитратурии, часто параллельно с тиазидами пациентам с МКБ назначаются препараты цитрата калия.

2. Ортофосфаты В 1962 Howard et al впервые применили ортофосфаты (K-Phos Neutral, Neutra-Phos K, Uro-KP-Neutral) для профилактики МКБ. Исследователи отмечали, что ортофосфаты изменяют «плохую» мочу камнеобразования в «хорошую» [9]. Сообщалось о снижении рецидивов МКБ более чем на 90%.

Была выявлена способность ортофосфатов снижать выведение кальция с мочой за счет снижения уровня витамина D3 в крови (который ослабляет всасывание кальция в кишечнике) и усиления реабсорбции кальция в почечных клубочках.

В среднем, ортофосфаты снижают уровень кальция в суточном исследовании мочи на 50% у пациентов с абсорбтивной гиперкальциурией, и на 25% - при других видах гиперкальциурических состояний. У здоровых людей на уровень ПТГ данные препараты влияния не оказывают. Также ортофосфаты повышают уровень таких ингибиторов камнеобразования, как цитрат и пирофосфат. Чрезвычайно эффективны ортофосфаты при АбГ III типа, а также в случаях непереносимости или неэффективности тиазидов. Совместный прием ортофосфатов и тиазидов используют для снижения риска образования новых камней в почках, особенно при оксалатных камнях в анамнезе на фоне гиперкальциурии.

Ортофосфаты не назначаются пациентам со струвитными камнями, при почечной недостаточности, поскольку они могут способствовать кальцификации мягких тканей. С осторожностью препараты применяются при кальций-фосфорных камнях в анамнезе и щелочной рН мочи (это промотирует падение уровня фосфата кальция и способствует камнеобразованию).

3. Бисфосфонаты Хотя не подлежит сомнению эффективность бисфосфонатов (алендронат, ибандронат) в случае выраженной гиперкальциемии и гиперпаратиреоза, не доказана их польза при длительном лечении гиперкальциурии при рецидивирующем нефролитиазе. Эти препараты более полезны при сочетании гиперкальциурии с МКБ и снижении МПКТ или других признаках остеопороза, например, при повышенном уровне остеокальцина. Эффективно сочетание бисфосфонатов с тиазидами.

4. Целлюлозы натрия фосфат Целлюлозы натрия фосфат - очень эффективный кишечный кальций-связывающий препарат. Этот препарат абсорбирует до 85% свободного кальция в кишечнике, удерживая его от всасывания.

При приеме этого препарата рекомендуют добавлять препараты магния и ограничить прием оксалатов с пищей, так как препарат также хорошо связывается с магнием, как и с кальцием, и в результате может образоваться магниевая недостаточность. Необходимость ограничения оксалата с пищей обусловлена снижением содержания свободного кальция в кишечнике в результате действия препарата целлюлозы. В итоге сильно уменьшается количество оксалат-связывающих агентов. Это ведет к появлению большого количества свободного оксалата, способного абсорбироваться, что вызывает усиление оксалурии. Для предотвращения реактивной кишечной гипероксалурии и необходимо при лечении препаратом целлюлозы придерживаться ограничений в питании по оксалату.

К сожалению, целлюлозы натрия фосфат вызывает уменьшение всасывания кальция, что помогает в лечении гиперкальциурии, но может привести к отрицательному кальциевому балансу и, в последующем, к снижению МПКТ. Препарат может помочь в диагностике гиперкальциурии в качестве нагрузочного препарата или в отдельных случаях АбГ I типа при неэффективности других методов лечения. Параллельно могут назначаться препараты из группы тиазидов и бисфосфонатов для минимизации риска осложнений.

5. Дипиридамол Исследователи обнаружили, что дипиридамол снижает почечную экскрецию фосфора, что увеличивает фосфатемию, в результате усиливается активность витамина D3, а это в свою очередь снижает гиперкальциурию. Этот препарат можно использовать при лечении пациентов с витамин D-зависимой гиперкальциурией, особенно при непереносимости ортофосфатов [10,11].

Ведение пациентов с гиперкальциурией на амбулаторном этапе До стабилизации состояния гиперкальциурии необходим контроль суточного анализа мочи и биохимического исследования крови. Затем повторные анализы производятся реже.

При контролируемых камнеобразовании и гиперкальциурии достаточно повторять анализы 1 раз в год.

При соблюдении модифицированной диеты новые продукты и напитки вводятся по одному, так как они могут оказать непредсказуемое влияние на риск камнеобразования. Поэтому при исследовании анализа суточной мочи должны выполняться все показатели, а не только один кальций.

Для поиска вновь образовавшихся камней периодически выполняется УЗИ почек. Это особенно важно у пациентов с плохо контролируемой гиперкальциурией. Необходимо установить количество, размер и локализацию имеющихся камней до начала диагностики и лечения. В этом случае пациенты могут быть уверены в успешности их лечения гиперкальциурии, и у них сохраняются лишь ранее сформированные камни в почках.

Таким образом, значимость гиперкальциурии связана с 2 различными факторами:

МКБ и костной деминерализацией, ведущей к остеопении и остеопорозу. Коррекция этого метаболического нарушения является клинически важным мероприятием, конечная цель которого – усовершенствование лечения с исключением риска камнеобразования и остеопороза у пациентов с гиперкальциурией.

Литература

1. Vezzoli, G. Update on primary hypercalciuria from a genetic perspective / G. Vezzoli, L. Soldati, G. Gambaro // J. Urol. – 2008. – Vol. 179, № 5. – P. 1676–1682.

2. Strohmaier, W. L. Osteocalcin response to calcium-restricted diet: a helpful tool for the workup of hypercalciuria / W. L. Strohmaier, K. Schlee-Giehl, K. H. Bichler // Eur. Urol. – 1996. – Vol. 30, № 1. – P. 103–107.

Вощула, В. И. Мочекаменная болезнь: этиотропное и патогенетическое лечение, профилактика: монография / В. И. Вощула. – Мн.: ВЭВЭР, 2006. – 268 с.

4. Potassium administration reduces and potassium deprivation increases urinary calcium excretion in healthy adults [corrected] / J. Lemann [et al.] // Kidney Int. – 1991. – Vol. 39, № 5.

– P. 973–983.

5. Potassium and sodium intake and excretion in calcium stone forming patients / L. A.

Martini [et al.] // J. Ren. Nutr. – 1998. – Vol. 8, № 3. – P. 127–131.

6. Sebastian, A. Dietary potassium influences kidney maintenance of serum phosphorus concentration / A. Sebastian, R. E. Hernandez, A. A. Portale // Kidney Int. – 1990. – Vol. 37, № 5.

– P. 1341–1349.

7. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and the risk of symptomatic kidney stones / G. C. Curhan [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 328, № 12. – P. 833– 838.

8. Yendt, E. R. The effects of thiazides in idiopathic hypercalciuria / E. R. Yendt, R. J.

Gagne, M. Cohanim // Am. J. Med. Sci. – 2007. – Vol. 251, № 4. – 449–460.

9. The calcification of cartilage by urine, and a suggestion for therapy in patients with certain kinds of calculi / J. E. Howard [et al.] // Trans. Assoc. Am. Physicians. – 1962. – Vol. 75. – P. 301–306.

10. Dipyridamole decreases renal phosphate leak and augments serum phosphorus in patients with low renal phosphate threshold / D. Prie [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. – 1998. – Vol. 9, № 7. – P. 1264–1269.

Dipyridamole for renal phosphate leak? / P. Michaut [et al.] // N. Engl. J. Med. – 11.

1994. – Vol. 331, № 1. – P. 58–59.

–  –  –

Введение Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) представляют собой аномалию развития организма человека, характеризующуюся неоднозначной клинической симптоматикой и как следствие, отсутствием четких диагностических критериев, наличием противоречивых представлений о механизмах ее формирования, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения и оценки ее клинической значимости [1,2,10].

Различные формы дисплазии соединительной ткани (ДСТ) в популяции составляют от 10 до 30% случаев, а частота встречаемости отдельных признаков достигает 84,5%. Ежегодно увеличивается количество регистраций микроаномалий и морфогенетических вариантов у молодых людей, которые в отличие от пороков находятся около границ нормального строения органов и незначительно нарушают их функции [3,8].

Однако в литературных данных не указывается тактика ведения и лечения лиц молодого возраста, имеющих фенотипические признаки ННСТ, поэтому раннее выявление, и дальнейшее накопление знаний о клинической значимости вовлечения фенотипических стигм у людей данной возрастной группы представляется особенно важным.

Цель исследования На основе комплексного клинического обследования лиц молодого возраста, определить частоту встречаемости лиц с фенотипическими проявлениями наследственных нарушений соединительной ткани.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Определить количественные и качественные характеристики фенотипических проявлений наследственных нарушений соединительной ткани у лиц молодого возраста.

2. Выявить фенотипические признаки ННСТ в динамическом наблюдении за исследуемыми группами.

3. Провести комплексный анализ частоты встречаемости основных фенотипических маркеров ННСТ у лиц в возрасте 17-20 лет.

Материалы и методы исследования Для решения поставленных задач было проведено исследование 320 студентов, обучающихся в УО «Полесский государственный университет» в возрасте от 17 до 20 лет (средний возраст 19,1±0,3), прошедших комплексное клиническое обследование в Учебномедицинском центре УО «ПолесГУ» и УЗ «Пинский диспансер спортивной медицины».

Комплексное клиническое обследование осуществлялось пятикратно, в середине каждого учебного семестра на протяжении трех лет обучения студентов в университете. Первое клиническое обследование проведено в мае 2012 года, последнее в мае 2014 г. Многократность обследования обусловлена необходимостью мониторинга физического состояния обучающихся и контроля за изменениями проявлений диспластических признаков в процессе развития.

Принцип формирования и общая характеристика групп исследуемых В экспериментальную группу исследуемых были включены лица с наличием 5 и более фенотипических признаков ДСТ и/или наличием органной патологии. Наличие ДСТ устанавливалось в соответствии с диагностическим алгоритмом, разработанным В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой, 1994 г., проектом Национальных клинических рекомендаций «Диагностика и лечение наследственных и мультифакториальных нарушений соединительной ткани», на основании подсчета суммарного показателя коэффициентов отдельных признаков.

Для оценки внешних признаков дизэмбриогенеза (ДЭГ) нами принимались во внимание 27 внешних признаков. В соответствие с проектом Национальных клинических рекомендаций «Диагностика и лечение наследственных и мультифакториальных нарушений соединительной ткани» все выявленные признаки, ассоциированные с нарушением структуры и функции органов, были разделены на костные, кожные, мышечные, суставные, глазные, кардиальные, сосудистые и другие висцеральные. В зависимости от количества признаков ДЭГ, с учетом критериев вовлечения костной системы, кожи или выявления гипермобильности суставов, были сформированы группы исследуемых, соответствующие следующим диспластическим фенотипам: марфаноподобный фенотип (МПФ), марфаноидная внешность (МВ), элерсоподобный фенотип (ЭПФ), доброкачественая гипермобильность суставов (ДГМС), неклассифицируемый фенотип.

К вариантам нормы относили лиц, при фенотипическом исследовании которых выявлено минимальное (0-2) число диспластических признаков, а также все лица, у которых имелось не более 4 признаков дизэмбриогенеза.

Исследуемые показатели и методы их оценки При анализе признаков ДСТ оценивались коэффициенты долихостеномелии: отношение верхнего сегмента тела к нижнему – (В:Н); отношение размаха рук к росту (РР:Р);

признаки арахнодактилии: симптом запястья; симптом большого пальца. Наличие деформация грудной клетки, стопы, плоскостопия, сколиоза; лицевые дизморфии (долихоцефалия, энофтальм, гипоплазия скуловых костей, антимонголоидный разрез глаз, ретрогнатия), степень выраженности гипермобильности суставов.

Согласно алгоритму диагностики диспластических фенотипов (Гентские критерии Loeys A. еt al., 2010), проведена оценка степени выраженности системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ). При наличии 5-6 баллов системное вовлечение оценивалось как «значимое», 7 и более баллов – как «выраженное».

Для статистической обработки результатов исследования использовались программные пакеты Statistica 6.1. Полученные результаты исследования обрабатывались с помощью методов математической статистики с учетом рекомендаций по их применению.

Анализ изучаемых показателей и фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани Анализ выявления диспластических фенотипов у 320 исследуемых лиц, показал, что марфаноидная внешность (МВ) и марфаноподобный фенотип (МФ) выявлялись у 18,1 и 2, 6% исследуемых соответственно, у 7,8% определен элерсоподобный фенотип, неклассифицируемый фенотип определен у 10,6% исследуемых.

Анализ распространенности СВСТ у лиц молодого возраста показал, что у 15,5% обследованных выявлено значимое (5-6 баллов), а у 5,9% случаев выраженное СВСТ. В группу с СВСТ вошло более половины лиц с «марфаноидной внешностью» и одна треть лиц с тремя костными признаками.

Среди всех проанализированных признаков чаще других выявлялись симптомы арахнодактилии и сколиоз (в 42,3 и 36,1% случаев, соответственно). Реже определялись лицевые дизморфии – в 21,5% случаев, а также плоскостопие - 11,2% случаев. Более чем у половины обследованных хотя бы один из коэффициентов долихостеномелии удовлетворял условиям диагностических критериев.

Среди висцеральных признаков дизэмбриогенеза диагностировались нефроптоз – 10,1 % случаев, паталогии ССС (врожденный порог сердца, состояние после имплантации водителя ритма и др.) – у 2,6 %, миопии – у 76,5% исследуемых.

У 60,9% обследованных висцеральных признаков ДЭГ выявлено не было.

Наиболее часто встречалось сочетание 1-2 висцеральных с несколькими (3-5) внешними признаками ДЭГ. Анализ общего числа признаков, которые принято ассоциировать с различными ННСТ показал, что 2 и более внешних и/или висцеральных признаков ДЭГ выявлялось у 88,2% исследуемых.

Выводы Таким образом, анализ встречаемости внешних фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани показал, что у исследуемых лиц молодого возраста диспластические признаки выявляются довольно часто. Высокая встречаемость внешних признаков дизэмбриогенеза в молодом возрасте, по всей вероятности, говорит и об их диагностической значимости, что определяет необходимость проведения дальнейших исследований.

Проведенный анализа встречаемости основных фенотипических маркеров недифференцированной дисплазии соединительной ткани выявил их наличие у 39,1 % обследуемых (125 человек), 60,9 % исследуемых лиц молодого возраста (195 человек) были отнесены нами к вариантам нормы.

Литература Головской, Б.В., Особенности клинического пpоявления дисплазии соединительной ткани у лиц тpудоспособного возpаста / Б.В. Головской, Л.В. Усольцева, Я.В. Ховаева, Н.В. Иванова. //Клин Мед, М, 2002;80(12):39–41.

Громова, О.А. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния / О.А. Громова, И.Ю. Торшин // Русский медицинский журнал. — 2008. — Т. 16, № 1. — С. 1-10.

Дисплазия соединительной ткани / Под ред. Т.И. Кадуриной, В.Н. Горбуновой.

3.

— СПб.: Элби, 2009. — 714 с.

Евтушенко, С.К. Дисплазия соединительной ткани в неврологии и педиатрии / 4.

С.К. Евтушенко, Е.В. Лисовский, О.С. Евтушенко. — Донецк: Издатель Заславский А. Ю., 2009. — 361 с.

Земцовский,Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце / Э.В.

5.

Земцовский. — СПб.: Ольга, 2007. — 80 с.

Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии. Клиника, диагностика, лечение, диспансеризация / Т.И. Кадурина. — СПб.: Невский диалект, 2000. — 270 с.

Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани Российские национальные рекомендации / Под ред. Э.В. Земцовского — М., 2009. — 66 с.

Нестеренко, З.В. Феномен дисплазии соединительной ткани / З.В. Нестеренко // 8.

Український медичний альманах. — 2008. — № 4. — С. 105-109.

Торшин, И.Ю. Полиморфизмы и дисплазии соединительной ткани / И.Ю. Торшин, О.А. Громова. // Кардиология. — 2008. Т. 48, № 10. С — 57-64.

Тябут, Т.Д. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани / Т.Д.

10.

Тябут, О.М. Каратыш // Современная ревматология – 2009. – №2. – С. 19-23.

Яковлев, В.М. Соединительнотканная дисплазия митрального клапана / В.М.

11.

Яковлев, Р.С. Карпов, Е.В. Швецова. — Томск: Сибирский издательский дом, 2003. — 144 с.

–  –  –

Несовершенный остеогенез (НО) – группа генетически обусловленных заболеваний, в основе которых лежит нарушение формирования костной ткани. Патология встречается с частотой 1:10-20 тысяч населения и характеризуется повышенной хрупкостью костей, что приводит к повышению частоты переломов на протяжении всей жизни пациентов. Заболевание известно также под названием болезни Лобштейна-Фролика, болезни хрупких костей, болезни «хрустального человека».

НО впервые был описан в 1788 году и получил название «врожденной остеомаляции».

Термин «несовершенный остеогенез» был предложен в конце XIX века, а в начале ХХ - разработана первая классификация заболевания. В соответствии с ней выделяли раннюю, или врожденную форму (болезнь Фролика), при которой переломы возникают в период беременности и в первые дни после рождения ребенка, и позднюю форму (болезнь Лобштейна), характеризующуюся возникновением переломов в более поздний период жизни и имеющую более благоприятное течение.

По мере накопления информации о НО, росте количества наблюдений становилась очевидной высокая степень гетерогенности этой патологии и необходимость создания новой классификации, которая и была представлена в 1979 году Sillence и соавт. В соответствии с этой классификацией выделяли 4 основных типа НО. 4-ая категория отличалась наибольшим разнообразием, что потребовало выделения в рамках этой группы нескольких подкатегорий.

Разделение на группы основывалось на тяжести клинических проявлений, степени прогрессирования патологии и характере наследования (1).

В 1983 году у пациента с НО впервые была выявлена мутация гена коллагена I типа, что положило начало установлению генетических причин развития заболевания. На сегодняшний день мутация гена коллагена I типа является наиболее частой и встречается у 90% больных. В дальнейшем были обнаружены другие мутации этого гена и других генов, ответственных за синтез белков, участвующих в процессах костеобразования. В результате этих генетических нарушений возникают количественные (недостаточное образование) и/или качественные дефекты (аномальное строение и функционирование) белков органического матрикса кости. При этом плотность кости оказывается резко сниженной, что клинически проявляется множественными переломами, особенно часто длинных трубчатых костей скелета.

Информация о генетике НО способствовала новому пересмотру номенклатуры и классификации заболевания. Она была представлена Warman и соавт. в 2011 году. Данная классификация выделяет 5 клинических синдромов, определяет генетические нарушения при каждом из них (причинный ген, белок, синтез которого нарушается и характер наследования патологии – аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный) (2).НО свойственна высокая степень генотипической и фенотипической гетерогенности: при одной и той же мутации могут отмечаться различные по клиническим проявлениям и течению варианты.

Клинические проявления НО Чаще клинические симптомы заболевания возникают сразу после рождения ребенка или в раннем детском возрасте, а иногда еще во внутриутробном периоде, в соответствии в генетической природой патологии. Однако в ряде случаев пациенты без существенных проблем доживают до зрелого возраста.

Наиболее общими и характерными клиническими проявлениями НО являются повышенная ломкость костей и остеопороз: типичны переломы длинных трубчатых костей (бедренной, плечевой, костей предплечья и голени). Патологические переломы могут возникать у плода во время беременности, в процессе родовой деятельности, особенно при применении различных акушерских пособий, а также в дальнейшей жизни ребенка при минимальных воздействиях. У 10% пациентов переломы в детском возрасте могут отсутствовать. Остеопороз возникает у всех больных НО. Несмотря на то, что образование кости повышается, процессы резорбции костной ткани преобладают, что приводит к снижению костной массы и «вторичной» ломкости костей.

Патология опорно-двигательного аппарата у больных с НО также включает изменение формы и укорочение костей в результате неправильного сращения переломов, отставание в физическом развитии, низкий рост, деформации грудной клетки, сколиоз, слабое развитие мышц. Вследствие слабости связочного аппарата нередко развивается синдром гипермобильности суставов, возникают паховые и пупочные грыжи.

Одним из наиболее характерных и запоминающихся симптомов при НО является серо-голубое окрашивание склер, которое связывают с недоразвитием и истончением этой оболочки глаза.

Различную патологию зубов у пациентов с НО объединяют термином «несовершенный дентиногенез»: отмечается позднее прорезывание зубов у детей (позже 1,5 лет), желтое окрашивание – «янтарные зубы», склонность зубов к крошению и ломке.

Характерным для НО также является прогрессирующее снижение слуха в подростковом и раннем взрослом возрасте из-за разрастания соединительной ткани между мелкими косточками полости среднего уха вплоть до полной утраты слуха после 20-30 лет.

В соответствии с номенклатурой НО 2011 года выделяют 5 типов заболевания (2, 3).

1. НО тип 1 – не деформирующий НО с голубыми склерами.

Пациенты этого типа характеризуются повышенной хрупкостью костей, низкой костной массой, обязательным наличием голубого окрашивания склер, склонностью к потере слуха. Деформации длинных трубчатых костей или позвоночника не характерны. Этот тип – наиболее частый вариант НО в европейской популяции, встречающийся с частотой 1:25000 новорожденных. Этот тип отличается более легким течением. Появление у пациентов с 1-м типом признаков несовершенного дентиногенеза утяжеляет прогноз: в этом случае часто развиваются переломы, деформации скелета, низкий рост. Нарушения слуха к 40 годам отмечаются у 50% больных.

2. НО тип 4 – общий вариабельный НО.

У этих пациентов отмечаются повторные переломы, остеопороз, деформации скелета.

Цвет склер всегда нормальный, нарушения слуха не характерны. Пациенты с 4-м типом НО при наличии признаков несовершенного дентиногенеза имеют 5-кратное повышение относительного риска развития платибазии – врожденного вдавления основания затылочной кости и ската в заднюю черепную коробку – с развитием компрессионных синдромов. Тяжесть проявлений высоко вариабельна у членов одной семьи при этом типе НО.

3. НО тип 3 – прогрессивный деформирующий НО.

У пациентов, относящихся к этому типу, многочисленные переломы, ведущие к прогрессирующим деформациям скелета, возникают в раннем детском возрасте. Дети с этим типом рождаются с нормальным весом и часто с нормальным ростом. Кифосколиоз и деформации костей возникают позже и прогрессируют с возрастом. Все пациенты характеризуются низким ростом. Голубое окрашивание склер, которое может быть у некоторых пациентов при рождении, с возрастом исчезает. Нередко у взрослых пациентов бывают нарушения слуха.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
Похожие работы:

«Днепропетровская государственная медицинская академия Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии Докладчики: проф. Л.А. Мальцева к.мед.н.Н.Ф.Мосенцев Врач В.Н.Лисничая Днепропетровск 2011 Се...»

«Учреждение образования БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНФОРМАТИКИ И РАДИОЭЛЕКТРОНИКИ Кафедра электронной техники и технологии Костюкевич А. А КОНСПЕКТ ЛЕКЦИЙ по курсу «АВТОМАТИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ ОБРАБОТКИ БИОМЕДИЦИНСКОЙ ИНФОРМАЦИИ» для...»

«Перечень планируемых результатов обучения по дисциплине 1. (модулю), соотнесенных с планируемыми результатами освоения образовательной программы Цель дисциплины является, дать представление о клинике невротических расстройств, как частном разделе психиатрии, показать ее связи с другими дисциплинами. В рам...»

«А. Г. Московкина Т. М. Уманская Клиника интеллектуальных нарушений. Учебное пособие Издательский текст http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=8880032 Клиника интеллектуальных нарушений. Учебное пособие: Прометей; М.; 2013 ISBN 978-5-70...»

«Попова Людмила Федоровна АНАЛИТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ С ОСНОВАМИ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ МЕТОДОВ АНАЛИЗА ЛАБОРАТОРНЫЙ ПРАКТИКУМ Архангельск Учебно-методическое пособие написано в соответствии с программой курса «Аналитическая химия с основами физико-химических методов анализа» для студентов 1 курса отделения медицинская биофизика института есте...»

«ЧАСТЬ 2 4.  Инструкции  об  организации  физической  подготовки  и  спорта  в  Вооруженных Силах. –  Минск, 2011. 5. Нормативы по боевой подготовке. – Минск, 2004. – 211  с. Гавроник В. И., доцент кафедры теории и организации физической подготовки военнослужащих Гродненского госуд...»

«3 25.03.2013 Еженедельный профосмотр Беларуси Беларусь больна. И это, к сожалению, не новость. Нам кажется, что общественная болезнь постоянно прогрессирует. Речь пока не идет о возможном летальном исходе, но при дальнейшем развитии болезнь может стать хронической, а разрушительные процессы внутр...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фармацевтической и токсикологиче...»

«Петр Александрович Бадмаев, тибетский врачеватель и потомок Чингиз-хана Долгие годы имя моего деда, Петра Александровича Бадмаева, крупного ученого, основоположника врачебной науки Тибета в европейской части России, исследователя Востока, первого перевод...»

«I SN N 0011 00 01 Морская медицина Научно-практический рецензируемый журнал Официальное издание Учредители: Балтийский медицинский образовательный центр Институт экспериментальной медицины «Северный государственный медицинский университ...»

«ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТИ РЕМИССИИ ПРИ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ НА ЭТАПЕ СТАНОВЛЕНИЯ РЕМИССИИ МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВА...»

«ДИСКУССИОННЫЙ КЛУБ ПЕРСПЕКТИВЫ ЧЕЛОВЕКА Человек и агрессия В проведенном редакцией обсуждении за «круглым столом» приняли участие: президент Российской психоаналитической ассоциации доктор медици...»

«При поддержке: Одесский национальный морской университет Московский государственный университет путей сообщения (МИИТ) Украинская государственная академия железнодорожного транспорта Научно-исследовательский проектно-конструкторский инст...»

«УДК 611.77:612.42:616-006.52 РОЛЬ НЕЙРОГЛИИ В МОРФОГЕНЕЗЕ ПРОЗРАЧНЫХ СТРУКТУР ГЛАЗА ЧЕЛОВЕКА 1,2 Рева И.В., 2Ямамото Т., 1,2Лемешко Т.Н., 1,2Олексенко О.М., 1,1 Альбрандт К.Ф., 1,1Гульков А.Н., 1,2Балдаев С.Н.,...»

««Симметрия и асимметрия лица» Асимметрия лица. Малоинвазивные методики коррекции последствий поражения лицевого нерва С.В. Суровых В природе не существует ни абсолютно симметричных, ни абсолютно асимметричных объектов. Этот принцип строения материи касается...»

«  УДК 811.111:378 ПРОБЛЕМНО-ДЕЯТЕЛЬНОСТНЫЙ ПОДХОД КАК ОСНОВА СОЗДАНИЯ ДИСКУРСА НА АНГЛИЙСКОМ ЯЗЫКЕ У СТУДЕНТОВ МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА © 2011 Ю. А. Ефимова канд. пед. наук преподаватель каф. иностр...»

«0901123 LPG Systems Каталог оборудования ^Ш0г пш Технологии LPG С РАЗВИТИЕМ СОВРЕМЕННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ СОВЕРШЕНСТВОВАЛИСЬ И АППАРАТЫ LPG, A НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ ПОСЛУЖИЛИ ОСНОВОЙ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ТЕХНОЛОГИЙ. В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ КОМПАНИЕЙ...»

«Повышенное артериальное давление и хроническое заболевание почек (Для больных ХЗП стадий 1-4) Инициатива качественного контроля последствий заболевания почек (NKF-KDOQI), созданная National Ki...»

«Министерство здравоохранения Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северный государственный медицинский университет» Министерст...»

«УДК 336.226 Оптимизация налога на прибыль в медицинских учреждениях Семенова О.Ю. (Костромской государственный технологический университет) В статье рассмотрены возможные варианты оптимизации налога на прибыль медицинских организаций. Специфика деятельности бюджетных учреждений здравоохранения обуславливает особенности их налогообложения...»

«13 ISSN 0513-1634 Бюллетень ГНБС. 2016. Вып. 119 9. Муса К.Ш. Природно-климатические факторы влияющие на загрязнение атмосферы г. Жезказган [Электронный ресурс] // www.rusnauka.com/DN2006/ Ecologia/ 1_musa.doc.htm (дата обращения 14.04.2016 г.).10. Станкевич С.А., Титаренко О.В., Харитоно...»

«БУКАТИН МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ Влияние производных бензимидазола на репродуктивную систему крыс-самцов 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ВОЛГОГРАД – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университе...»

«ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Раднаев Г.Г. Клиническая фармакология нейролептиков и анксиолитиков Учебное пособие для самостоятельной внеаудиторной работы студентов Иркутск 2009 Печатается по решению факультетского методического совета...»

«УДК 617-089.844 © П.С. Шумков1, В.М. Ладейщиков2 ФГБУ «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава РФ1, г. Смоленск, Россия ГБОУ ВПО ермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А...»

«1 Министерство сельского хозяйства Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный аграрный университет им...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицин...»

«2013 проект       ИННОВАЦИОННЫЕ  ОБУЧАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ В  МЕДИЦИНЕ   и IIй съезд Российского общества по  симуляционному обучению в медицине    РОСОМЕД2013      Ежегодная международная конференция         Москва, 2527 сентября 2013 МИВЦ «ИнфоПрост...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель министра Д.Л. Пиневич 22.07.2011 г. Регистрационный № 036-0411 КОРРИГИРУЮЩИЙ ЛАТЕРАЛЬНЫЙ АРТРОРИЗ ПОДТАРАННОГО СУСТАВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕФИКСИРОВАННОЙ ФОРМЫ ПЛОСКОСТОПИЯ У ДЕТЕЙ инструкция по применению УЧРЕЖДЕНИЯ-Р...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель министра Р.А. Часнойть 12 февраля 2010 г. Регистрационный № 118-1109 МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ IN SI...»

«ЛЕКЦИИ АЛКОГОЛЬНЫЙ ДЕЛИРИЙ: КЛИНИКА Гофман А.Г., д.м.н., профессор ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава России 107258, г. Москва, ул. Потешная, д. 3 E-mail: gofman27@list.ru Лекция посвящена рассмотрению наиболее часто встречающейся форме острого алкогольного психоза — алкогольному делирию. Описаны условия, предрасполагающие к его...»










 
2017 www.pdf.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.