WWW.PDF.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Разные материалы
 

«Двигательная и когнитивная реабилитация при болезни Паркинсона – мультидисциплинарный подход О.А. Кривонос, Н.А. Амосова, И.Г. Смоленцева, Р.Ф. Губайдуллина Федеральный медицинский ...»

Болезнь Паркинсона и расстройства движений

Двигательная и когнитивная реабилитация

при болезни Паркинсона –

мультидисциплинарный подход

О.А. Кривонос, Н.А. Амосова, И.Г. Смоленцева, Р.Ф. Губайдуллина

Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России (Москва)

Клиническая картина болезни Паркинсона (БП) характеризуется сочетанием двигательных и недвигательных

нарушений. Наиболее инвалидизирующими двигательными расстройствами при БП являются брадикинезия, ригидность, постуральная неустойчивость. Из недвигательных проявлений ведущими в развитии социальной дезадапатции и инвалидизации принято считать когнитивные расстройства. С течением заболевания происходит неуклонное нарастание двигательных, вегетативных и когнитивных симптомов, даже на фоне поддержания адекватной лекарственной стратегии. [1] В настоящее время определены три основных направления в лечении БП – медикаментозное лечение (включающее симптоматическую и нейропротективную терапию), нейрохирургические вмешательства и реабилитационное лечение. Реабилитационное лечение при БП – это системное воздействие с помощью комплекса специальных методов на двигательные и когнитивные нарушения, определяющие ухудшение качества жизни пациентов и их социальную адаптацию [5].

Основными задачами реабилитации при БП являются профилактика развития соматических, психологических и социальных осложнений, связанных с течением заболевания, увеличение двигательной активности в течение дня на фоне дофаминергической терапии, компенсация двигательного и когнитивного дефицита, обучение пациентов эффективным двигательным и когнитивным стратегиям, коррекция аффективных расстройств [6].



В последнее время наиболее эффективным подходом к реабилитационному лечению пациентов с БП признана мультидисциплинарная реабилитация, которая предполагает комбинацию лечебной гимнастики, эрготерапии, кинезиотерапии, логопедических занятий, тренинга нарушений равновесия и ходьбы, нейропсихологического тренинга.

Подобный подход с привлечением специалистов по различным клиническим дисциплинам позволяет увеличить эффективность стандартной медикаментозной терапии в отношении основных симптомов заболевания [12, 13].

Реабилитация при БП может проводиться как в условиях стационара, так и амбулаторно. Обязательным условием является преемственность этих двух этапов, непрерывность реабилитации, высокая мотивация самого пациента, а также вовлечение в реабилитационный процесс родственников и других ухаживающих лиц. Важным фактом является то, что мультидисциплинарная реабилитация продемонстрировала свою эффективность не только на ранних, но и на развернутых и поздних стадиях заболевания. Ellis и соавт. (2008) провели исследование влияния мультидисциплинарной программы реабилитации на двигательные расстройства у пациентов на развернутой стадии БП в условиях стационара. Исследование продемонстрировало высокую эффективность стационарной реабилитации. Причем результаты были сопоставимы с результатами реабилитации в амбулаторных условиях у аналогичной по степени тяжести и возрасту группы больных с БП. Таким образом, на развернутых стадиях заболевания реабилитация эффективность как амбулаторно, так и в стационарных условиях [4, 5].

Многие исследователи считают, что пациенты с БП способны к формированию компенсаторных корковых механизмов для облегчения заданий на моторику в условиях дофаминергичекого дефицита, и даже краткосрочная комплексная реабилитация положительно влияет на качество жизни и эмоциональный статус больных БП [8].

Лечебная физкультура при БП – комплекс упражнений, включающий активные и пассивные движения для конечностей и позвоночника, направленные на коррекцию моторных и постуральных нарушений. Программы упражнений могут составляться как для групповых, так и для индивидуальных занятий. И в том, и в другом случае отмечается увеличение двигательной активности пациентов, уменьшение выраженности постуральной неустойчивости. Большинство исследований продемонстрировали, что стойкий длительный положительный эффект от 208 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона лечебной физкультуры достигается только при сочетании занятий с инструктором на первом этапе и последующим постоянным выполнением комплекса домашних упражнений [6].

Для коррекции ходьбы при БП используются аэробные тренировки на беговой дорожке или велотренажере, ходьба с использованием зрительных и слуховых стимулов, «скандинавская» ходьба. Аэробные упражнения потенциально влияют на функциональную активность. Bridgewater и соавт. (1996) провели нерандомизированное исследование в течение 12 недель по влиянию на двигательную функцию аэробных занятий у пациентов на ранних стадиях БП (группа исследования тренировалась два раза в неделю на беговой дорожке). После тренировки отмечались существенные различия между группой исследования и контрольной группой. Помимо улучшения кардиореспираторного статуса у пациентов из группы исследования существенно увеличивалась повседневная активность [3].

В другом нерандомизированном исследовании 16-недельная программа аэробных занятий с использованием велотренажера три раза в неделю привела к существенному снижению десатурации крови и сокращению времени инициации ходьбы. Таким образом, аэробные упражнения могут улучшать кислородное потребление у больных с умеренной стадией БП и уменьшать выраженность гипокинезии у больных на ранних стадиях БП [3].

У больных на развернутых и поздних стадиях БП тренинг на беговой дорожке с использованием простых и сложных сенсорных стимулов приводит к достоверному увеличению скорости ходьбы, удлинению шага, сокращению частоты падений, застываний. Существующие научные гипотезы эффективности данного вида тренинга сводятся к тому, что при подобных тренировках происходит двигательное обучение с включением дополнительных зон премоторной коры и запускаются механизмы нейропластичности [9, 10].

Известная под названиями скандинавская ходьба, северная ходьба, финская ходьба с палками, Nordic Walking – практика прогулок на свежем воздухе с парой модифицированных лыжных палок – появилась по одной из версий около 1940 года в Финляндии благодаря профессиональным лыжникам, стремящимся поддерживать себя в форме вне лыжного сезона. Данная техника ходьбы позволяет включить в работу около 90% всех мышц тела. Ebersbach предложил «скандинавскую ходьбу» в качестве эффективной тренировки при БП. Она позволяет улучшить координацию и равновесие, может уменьшить застывания, а значит, обеспечивает большую безопасность движений при ходьбе, поддерживает тонус мышц одновременно верхней и нижней частей тела, уменьшает при ходьбе давление на колени и суставы. «Скандинавская ходьба» также может применяться в качестве аэробных упражнений; идеальна для коррекции осанки, что важно при флексорной позе пациентов с БП; палки помогают двигаться в более быстром темпе [2, 7].

Помимо двигательных расстройств, существенным инвалидизирующим фактором, нарушающим социальную адаптацию больных с БП, являются выраженные когнитивные нарушения. В связи с тем, что основными доказанными предикторами выраженных когнитивных нарушений являются возраст, быстрый темп прогрессирования заболевания, длительность заболевания, тяжесть двигательных нарушений с преобладанием аксиальных симптомов, рациональным является сочетание двигательной реабилитации и нейропсихологическим тренингом. Для БП характерно преобладание нейродинамических и регуляторных когнитивных расстройств, отражающее избирательное вовлечение подкорково-лобных систем. Основным методом нейропсихологической реабилитации является восстановительное обучение. В его задачи входит компенсация когнитивного дефицита путем перестройки функциональных когнитивных систем, обучение пациентов применению эффективных когнитивных стратегий, улучшение эмоционального состояния и повышение самооценки пациентов [1, 11].

В настоящее время наибольший интерес для специалистов и пациентов представляют компьютеризированные программы когнитивной реабилитации, системы биоуправления с обратной связью, тренажеры с мультисенсорной виртуальной средой.

С помощью компьютеризированных программ когнитивной реабилитации проводится одновременный тренинг зрительно-пространственных функций, внимания и регуляторных функций с переключением когнитивных программ (с визуомоторной на аудиомоторную). На базе многофункциональной платформы для биомеханической диагностики возможно проводить тренировки, одновременно направленные как на улучшение двигательных функций, так и когнитивный тренинг. Полученные нами данные демонстрируют уменьшение постуральных расстройств на фоне увеличения скорости сенсо-моторных реакций.





Новейшей реабилитационной методикой является реабилитация с использованием мультисенсорной виртуальной среды. Это реабилитационная интерактивная безмаркерная система виртуальной реальности для коррекции двигательных и когнитивных нарушений. Она основана на оптико-электронной инфракрасной безмаркерной технологии распознавания движений, создает виртуальные изображения на горизонтальных и вертикальных поверхностях с дополнительной звуковой и обонятельной средой. При данном виде тренинга возможно сочетание аэробного тренинга с сложной системой афферентной стимуляции и влияние на эмоциональный фон пациента, а также использование программ когнитивного обучающего тренинга.

Наш опыт показывает, что наилучший результат при реабилитации пациентов с БП приносит комплексная мультидисциплинарная реабилитация с привлечением компьютерных интерактивных комплексов с биологической обратной связью. Необходимо отметить, что достоверное улучшение при оценке ходьбы и равновесия, а также улучшение когнитивных функций и социальной адаптации демонстрируют пациенты с ранними и развернутыми стадиями заболевания.

Таким образом, непрерывная, мультидисциплинарная реабилитация, направленная на коррекцию двигательных, когнитивных и аффективных нарушения, а также на профилактику тяжелых осложнений, является эффективным и равноправным звеном в лечении больных на всех стадиях БП.

Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 209 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Литература 1. «Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению» (под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина). М.:МЕДпресс-информ, 2002.

2. Соленова Е.М. NORDIC WALKING в современной системе физической культуры. Вестник РУДН 2009; 4: 687-689.

3. Bridgewater K.J., Sharpe M.H. Aerobic exercise and early Parkinson's disease. I. Neurol. Rehabil. 1996; 10: 233-241.

4. Ellis T., de Goede C.J., Feldman R.G. et al. Efficacy of a physical therapy program in patients with Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2005; 86:

626-632.

5. Ellis T., De Goede J., Feldman R.G. et al. Efficacy of a physical pherapy program in patients with Parcinson’s disease: randomized controlled trial. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2005; 86: 626Neurorehabilitation in Parkinson's disease an evidence-based treatment model”, by Trail M., Protas E., Eugene C.I. et al., 2008: ISBN 978-1-55642-771-8.

7. Malin Svensson Nordic Walking. Human Kinetics, 2009: 101: 1370-1373.

8. Mallol R., Barros-Loscertales A., Lopez M. et al. Compensatory cortical mechanisms in Parkinson's disease evidenced with fMRI during the performance of pre-learned sequential movements. Brain Res. 2007; 25: 265-271.

9. Miyai I., Fujimoto Y., Ueda Y. et al. Treadmill training with body weight-support: its effect on Parkinson's disease. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000; 81: 849-852.

10. Miyai I., Fujimoto Y., Yamamoto H. et al. Long-term effect of body weight-supported treadmill training in Parkinson's disease: a randomized controlled trial. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2002;

83: 25-32.

11. Tickle-Degnen L., Ellis T., Saint-Hilaire M.H. et al. Self-management Rehabilitation and Health-Related Quality of Life in Parkinson’s Disease: A Randomized Controlled Trial. Movement Disorders. 2010;25(2):194-204

12. Trend P., Kaye J., Gage H. et al. Short-term effectiveness of intensive multidisciplinary rehabilita¬tion for people with Parkinson's disease and their carers. Clin. Rehabil. 2002; 16: 717-725.

13. Wade D.T., Gage H., Owen C. et al. Multidisciplinary rehabilitation for people with Parkinson's disease: a randomised controlled study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003; 74: 158-162.

Глубокая электростимуляция головного мозга при паркинсонизме.

Начальный опыт и ближайшие результаты А.В.Ширшов, С.Н.Иллариошкин, В.М.Тюрников, И.А.Иванова-Смоленская, С.А.Клюшников, Т.Б.Загоровская, И.И. Титкова Научный центр неврологии РАМН (Москва) Болезнь Паркинсона (БП) – это хроническое, неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание.

Клиническая картина БП характеризуется симптомами поражения двигательной функции: мышечной ригидностью, тремором, акинезией (олиго-, гипо-, брадикинезия), а также постуральными нарушениями. В зависимости от преобладания того или иного симптома в клинической картине заболевания формируется акинетико-ригидный, дрожательно-ригидный или смешанный (акинетико-дрожательно-ригидный синдромы). Медикаментозное лечение БП, являясь пожизненным, на современном этапе составляет основу комплексной патогенетической терапии данного заболевания, причем ведущее значение придается восполнению дефицита дофамина в нигростриарной и других системах мозга (заместительная терапия), а также коррекции других звеньев центрального нейротрансмиттерного дисбаланса.

Несмотря на достигнутые успехи консервативного лечения БП, через 3-5 лет от начала лечения леводопасодержащими препаратами в большом проценте случаев наступают различные осложнения в виде моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, что значительно ухудшает течение заболевания и приводит к инвалидизации пациентов. Лечение таких осложнений – трудная задача для невролога, и в таких ситуациях у пациентов в развернутой стадии заболевания необходима консультация нейрохирурга для решения о возможности проведения стереотаксической операции.

Нейрохирургическое лечение приводит к уменьшению выраженности клинических симптомов БП, а в ряде случаев – к полному их исчезновению, что существенно продлевает активный образ жизни и улучшает ее качество.

Стереотаксис (от греч. stereos – пространственный, taxis – расположение) – раздел в современной нейрохирургии, где для проведения операций используются специальная аппаратура и технология для определения точных координат интересующей зоны в головном мозге с последующими манипуляциями на ней. Современные стереотаксические аппараты позволяют определить местоположение искомой структуры в головном мозге с точностью до 1 мм, что обеспечивает безопасность проводимых операций. Выбор мишени (точки цели) осуществляется по монитору компьютера после проведенного томографического исследования головного мозга. Из существующих стереотаксических методов наиболее современным и чрезвычайно эффективным у данной категории пациентов является глубокая электростимуляция головного мозга (DBS).

Цель работы: провести первоначальный анализ результатов глубокой электростимуляции головного мозга у больных с первичным паркинсонизмом, оперированных с в НЦН РАМН.

Пациенты и методы. С мая 2009 по декабрь 2011 г.г. оперировано 25 больных с паркинсонизмом в возрасте от 45 до 70 лет, которым выполнено 26 операций по имплантации систем (фирма Medtronic) для глубокой электростиЧасть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона муляции мозга. Процедура глубокой электростимуляции мозга состоит в имплантации электродов с 4 контактами в зоны-мишени в пределах подкорковых образований головного мозга; электроды соединяются с имплантируемым под кожу генератором, подающим высокочастотные электрические импульсы в стимулируемое ядро. В 12 случаях электроды устанавливались в бледный шар (3387, Медтроник), в 9 – в субталамические ядра (3389, Медтроник), в 4 – в ядро Vim и у одной больной электрод переставлен из Vim в Zona incerta. Операции осуществлялись на стереотаксическом аппарате «CRW-FN» под местной анестезией с внутривенным потенцированием. Для стереотаксических расчетов применялся комплект программ фирмы «Radionics», включающий возможность совмещения данных КТ и МРТ, Stereoplan и применение стереотаксического атласа. Во время операции проводиласть макростмуляция через имплантируемый электрод для определения возможных побочных эффектов стимуляции, выполнялся рентгеновский контроль положения электрода после его фиксации. Тестовая стимуляция проводилась во время операции после установки электрода в соответствующую структуру. Использовался монополярный и биполярный режим стимуляции с частотой 100-170 HZ, длительность импульса 60 мс. Торможение тремора при вольтаже от 1.0 до 2.0 V интерпретировалось как правильное расположение электрода.

Среди пациентов встречались все основные формы паркинсонизма (дрожательная акинетико-ригидная, смешанная). Больные оценивались по стандартным международным шкалам (Унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона – UPDRS, стадии заболевания по Hoehn-Yahr и шкала дневной активности ШвабаИнгланда), проводилось нейропсихологическое обследование до и после операции по методике А.Р.Лурия в сроки до одного года.

Изучены параметры программирования для DBS (вольтаж, частота, сила тока, выбор контактов) в раннем и позднем периодах после операции. Подбор программы для постоянной стимуляции начинался на 7–8-е сутки после имплантации внутримозговых электродов и генератора в OFF-периоде совместно с неврологами. После первого подбора параметров программа электростимуляции требовала периодической коррекции (в среднем 5–6 посещений) в течение 3-4 месяцев после операции.

–  –  –

Результаты. Глубокая электростимуляция структур головного мозга оказалась эффективной у всех оперированных больных. При акинетико-ригидной форме с дискинезиями и флюктуациями имплантация осуществлялась в бледный шар, при дрожательной форме – в Vim и Zona incerta, а при смешанной – в субталамические ядра. После операций на паллидарном комплексе наблюдалась нормализация мышечного тонуса, исчезновение лекарственных дискинезий, уменьшение выраженности тремора, улучшения речи и походки. Доза препаратов осталась прежней.

Операции на Vim и Zi привели к исчезновению тремора. Операции на субталамических ядрах оказались эффективными при смешанной форме заболевания. Дозировка препаратов уменьшилась после операции от 30 до 40%.

Оценка клинического состояния по UPDRS III достоверно показала, что в периоде «включения»' улучшение наблюдаутся у 50% пациентов, в периоде «выключения» – у 80% больных. Увеличивается длительность периода «включения» для пациентов, оперированных как на GPi так и на STN. У всех больных наросла ежедневная двигательная активность.

Анализ параметров электростимуляции структур головного мозга выявил определенные характеристики импульсов, наиболее эффективно приводящие к клиническому улучшению. Так, средние величины вольтажа при стимуляции субталамического ядра (STN) – 2,5-3,0 V, при стимуляции внутренней части бледного шара (GPi) – 3,0-3,5 V, при стимуляции промежуточного вентромедиального ядра (Vim) – 2,5-3,0 V. Частота при стимуляции для STN была в пределах 180-185 Hz, для GPi – 180 Hz, а для VIM – 180-185 Hz. Длительность импульса при глубокой электростимуляции составляла: для STN – 90 ms, для GPi – 210 ms, для Vim – 60-90 ms. Побочные эффекты электростимуляции, которые встречались у оперированных больных: дизартрия, связанная с вовлечением кортиконуклеарных путей, тоническое мышечное сокращение, латеропульсии за счет вовлечения кортикоспинальных путей, парестезии за счет воздействия на сенсорные пути; все они проходили после оптимизации параметров стимуляции.

Нейропсихологическое исследование показало, что у 100% пациентов до операции наблюдалась заинтересованность глубинных структур (повышенное торможение следов слухоречевой памяти, микрография, снижение темпа психической деятельности) и теменно-затылочных отделов правого полушария (пространственные ошибки в праксисе, серийном счете и т.д). На втором месте (90%) выявлялись симптомы влечения затылочных структур (нарушение восприятия предметных изображений) и префронтальных зон левого полушария (нарушения в пробе на динамический праксис, произвольного внимания, привнесения и «плато» в слухоречевой памяти) – 92%. На 212 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона третьем месте – симптомы премоторных отделов левого полушария (персеверации в слухоречевой памяти, нарушение реципрокной координации в динамическом праксисе; персеверации в графической пробе и письме) – 84%, а также симптомы теменных отделов левого полушария (нарушения в понимании логико-грамматических отношений, при выполнении проб артикуляционного праксиса и т.д.) – 85%. Меньшее количество симптомов выявлялось со стороны височных зон левого полушария (70%): нарушения слухоречевой памяти, повышенное торможение следов памяти, парафазии и др. По сравнению с дооперационным периодом, после операции картина несколько изменилась. На первом месте по-прежнему оставались симптомы глубинных (100%) и теменно-затылочных отделов правого полушария (100%). Также без изменений были симптомы дефицитарности затылочных (90%) и теменных структур (84%). Степень выраженности симптомов дефицитарности префронтальных отделов левого полушария (80%), премоторных структур левого полушария (54%) и височных левого полушария (40%) снизилась.

Осложнения отмечены в трех случаях. У двух больных наблюдались осложнения, связанные с инфицированием системы. Локальное подкожное воспаление в лобной области в проекции расположения электрода у одного больного в раннем послеоперационном периоде устранено пролонгированным использованием антибиотиков. В другом случае наступило позднее осложнение, когда через 6 месяцев после выписки из стационара произошло подкожное воспаление с одной стороны, затем с другой. Антибиотикотерапия, вскрытие и дренирование не привели к положительным результатам, что потребовало удаления всей системы. У одного больного при определенных параметрах программирования генератора отмечалась дизартрия.

Заключение. Глубокая электростимуляция структур головного мозга является высокоэффективным методом хирургического лечения, который используется при всех формах паркинсонизма. Двухсторонняя глубокая электростимуляция предпочтительней в сравнении с деструктивными стереотаксическими операциями в отношении риска развития осложнений. Отбор на операцию и наблюдение (включая программирование) за больными после проведения имплантации системы для электростимуляции осуществляется нейрохирургами совместно с неврологами. Электростимуляция приводит к положительной динамике высших психических функций как в ближайший послеоперационный период (10 дней – 1 месяц), так и в отдаленные сроки (до 1 года). Анализ программирования параметров электрических импульсов строго индивидуален и определяется выбором подкорковых структур. Глубокая электросимуляция структур головного мозга при правильном выборе режима показала высокую клиническую эффективность при всех формах паркинсонизма и существенно снизило медикаментозную нагрузку.

–  –  –

Терапия дрожательной формы болезни Паркинсона имеет ряд особенностей. Наличие постурально-кинетического тремора при этой форме болезни обосновывает применение недофаминергических препаратов. Как правило, это бетаблокаторы (пропранолол), антиконвульсанты (гексамидин, клоназепам, прегабалин и пр.). Переносимость данных препаратов не у всех пациентов является удовлетворительной, ряд сопутствующих заболеваний являются противопоказаниями к применению таких препаратов (бронхиальная астма, сахарный диабет, облитерирующие заболевания сосудов и пр.), а достаточный контроль над тремором обеспечивается не всегда. Это способствовало активному внедрению нейрохирургических методов лечения. Первыми из них стали деструктивные операции, выполняемые на вентральном интермедиальном (промежуточном) ядре таламуса. Впоследствии деструктивные вмешательства сменились глубинной стимуляцией мозга с помощью имплантированных в таламус электродов, подключенных к генератору.

Но и эти методы не лишены недостатков – не могут быть применены у пациентов, получающих терапию антикоагулянтами, имеющими сопутствующую сердечно-сосудистую патологию, имеют высокую стоимость.

В некоторых случаях при двустороннем выраженном треморе у пациентов с болезнью Паркинсона с успехом применяется комбинированное нейрохирургическое лечение двумя методами: радиохирургическая деструкция на установке гамма-нож –контралатерально с одной стороны, и глубинная стимуляция – с другой [1]. В одном из североамериканских радиохирургических центров были проанализированы результаты 214 таламотомий, выполненных на установке the Leksell Gamma Knife по поводу эссенциального тремора [2]. Среднее время наблюдения за больными составило 44±10 месяцев. Неврологические осложнения наблюдались у 14 больных (в 8 случаях они были транзиторными, в 6 – стойкими). Причем у 42 больных вмешательства выполнялись с обеих сторон. Получено существенное уменьшение дрожания после проведения вмешательств (р0,00001).

В связи с вышеизложенным нами впервые в России было проведено пилотное исследование эффективности радиохирургического метода лечения при дрожательной форме болезни Паркинсона, рефрактерной к медикаментозной терапии, и при выраженном эссенциальном треморе. Для лечения пациентов в радиохирургическом центре МИБС применялась методика стереотаксического разрушения вентрального промежуточного ядра таламуса (VIM) с помощью аппарата гамма-нож (Leksell Gamma Knife 4С).

Перед началом лечения всем пациентом проводилось клинико-неврологическое обследование, включающее уточнения анамнеза, длительности заболевания, клинических проявлений, адекватности проводимого консервативного лечения. Выполнялся детальный неврологический осмотр и оценка состояния по шкале Hoehn-Yahr.

Пациентам, которые не отвечали критериям отбора, проводилась коррекция медикаментозной терапии.

Показанием к радиохирургической VIM таламотомии являлось наличие одностороннего или двухстороннего постурально-кинетического тремора как основного клинического проявления заболевания, приводящего к инвалидизации или значительному снижению качества жизни больных. Противопоказаниями к радиохирургическому лечению являлись: начальные стадии заболевания, неадекватность медикаментозной терапии, акинетико-ригидная форма болезни Паркинсона, наличие деменции.

За период с января 2011 г. по июнь 2011 г. радиохирургическая VIM-таламотомия была выполнена 14 пациентам.

Все пациенты были мужчины в возрасте от 47 до 78 лет, средний возраст 64 года. У 11 пациентов диагностирована болезнь Паркинсона, у троих – эссенциальный тремор.

Среди пациентов с болезнью Паркинсона четверо имели 2 стадию по Хен–Яру, семеро – третью. Всем больным проводилась оценка степени двигательных нарушений (шкала UPDRS), степени влияния симптомов болезни на качество жизни (шкала PDQ-39) и повседневную активность (шкала Schwab&England), визуальная шкала оценки состояния здоровья EQ-5D, а также шкала общего клинического впечатления (CGI).

–  –  –

В 13 случаях мишенью было левое вентральное промежуточное ядро таламуса, в одном – правое.

Процедура радиохирургического лечения на гамма-ноже проводилась в амбулаторном режиме. В нашем центре использовалась модель гамма-ножа Leksell Gamma Knife 4С производства шведской компании Elekta, с автоматической системой позиционирования (APS). В установке Гамма-нож модели 4С используется 201 закрытый радионуклидный источник Со60. Излучение от них фокусируется в строго неподвижной точке с помощью системы коллиматоров. Результатом облучения является близкая к сферической область высокой дозы с быстрым падением дозы за ее пределами, так называемый изоцентр. В зависимости от используемого коллиматора можно получить изоцентры диаметром 4, 8, 14 и 18 мм. Длительность экспозиции определяет различные биологические эффекты, производящиеся в зоне воздействия. В случае радиохирургической таламотомии сфокусированное излучение вызывает локальную деструкцию вентрального промежуточного ядра таламуса (VIM), подобно эффекту нейрохирургической деструкции, выполняемой с помощью стереотаксических аппаратов.

Подготовка к лечению включала проведение всем больным высокопольной магнитно-резонансной томографии на аппарате Magnetom Verio фирмы Siemens с напряженностью магнитного поля 3 Тесла. Это позволяло получить детальную локализацию глубинных структур головного мозга и, что особенно важно, методика получения диффузно-тензорного изображения с построением трактографии (DTI) позволяла точно идентифицировать прохождение проводящих путей в составе внутренней капсулы.

Процедура радиохирургического лечения на гамма-ноже состояла из следующих этапов:

1. Фиксация стереотаксической рамы Leksell к голове пациента. В день лечения стереотаксическя рама Лекселла (Leksell Coordinate Frame-G) фиксируется к голове пациента под местной анестезией к голове пациента с помощью четырех алюминивых или титановых винтов, предотвращающих ее интраоперационное смещение. Стереотаксическая рама представляет собой устройство, задающее единую систему координат для внутричерепной мишени и аппарата гамма-нож. Кроме того, с помощью рамы обеспечивается иммобилизация головы пациента во время лечения.

2. Стереотаксическая предоперационная магнитно-резонансная томография. МРТ проводится с использованием специальной локализационной коробки («локалайзера»), представляющей собой набор пластиковых пластин с внутренними каналами, заполненными слабым раствором медного купороса, и образующими систему меток. Эти метки видны на магнитно-резонансном изображении и по их взаимному расположению компьютерная система планирования может определить координаты каждой точки изображения в стереотаксическом пространстве. При проведении МРТ головы выполнялись последовательности в режимах 3D T1-взвешенных изображений, с толщиной срезов 1 мм, Т2 и Т2 CISS, позволяющие получить изображения с высоким пространственным разрешением и высоким соотношением «сигнал-шум».

3. Планирование радиохирургического лечения. Программа Leksell Gamma Plan, версия 8.3 (LGP) импортирует цифровые изображения, получаемые при МРТ- сканировании, которые с большой точностью отображаются на экране монитора в трех проекциях, наглядно предоставляя необходимую информацию для составления плана. На планирующей станции LGP проводится определение положения передней и задней коммисур головного мозга (CA-PC) и выполняются расчеты положения VIM в правом или левом полушарии, в зависимости от стороны наиболее выраженного тремора. Выполнялся импорт данных DTI-МРТ, полученных накануне, и производилась автоматическая ко-регистрация изображений, позволяющая получить проекцию внутренней капсулы на расчетных изображениях.

4. Сеанс радиохирургического облучения. Пациент укладывался на кушетку гамма-ножа, с помощью стереотаксической рамы голова фиксировалась в автоматическом позиционирующем устройстве и выполнялась экспозиция дозы. Для облучения использовался коллиматор диаметром 4 мм, доза составляла 130 Гр по 100%-ной изодозной линии. Среднее время облучения составило 70 минут. Средняя доза на головной мозг составила 0,3 Гр.

После проведения сеанса облучения стереотаксическая рама удалялась и пациенты уезжали домой. Не было отмечено ни одного осложнения в ходе процедуры и в ближайшем периоде наблюдения за больными.

Вся информация о пациенте и параметры плана облучения заносятся в электронную базу данных для статистического анализа, последующего наблюдения за больным и назначения даты контрольных осмотров.

В связи с тем, что получение положительных изменений после радиохирургического лечения тремора методом гамма-нож в среднем составляет от 8 до 12 месяцев, ожидаемые сроки анализа полученных результатов и подведение промежуточных итогов – январь-март 2012 года.

Литература

1. Franzini A., Marchetti M., Brait L. et al. Deep brain stimulation and frameless stereotactic radiosurgery in the treatment of bilateral parkinsonian tremor: target selection and case report of two patients. Acta Neurochir. (Wien) 2011; 153: 1069-1075.

2. Young R.F., Li F., Vermeulen S., Meier R. Gamma Knife thalamotomy for treatment of essential tremor: long-term results. J. Neurosurg. 2010; 112: 1311-1317.

–  –  –

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, преимущественно, связанное с гибелью нейронов черной субстанции и других структур мозга и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя, постуральными нарушениями, а также психическими и вегетативными расстройствами [1, 7].

В 80-90% случаев у пациентов с болезнью Паркинсона развиваются речевые нарушения. В связи с наличием гипокинезии речь больного становится монотонной, маломодулированной, постепенно затухающей. В 45% случаев присоединяются нарушения артикуляции губ, языка и нижней челюсти, которые приводят к изменению чёткости речи, снижению её темпа. В сочетании с нарушением фонации это приводит к тому, что речь становится невнятной.

Речевые нарушения могут быть связаны не только с замедлением движений артикуляторной мускулатуры, но и с нарушением выполнения сложных последовательных двигательных актов из-за проблем «переключения» с одной программы действия на другую [1, 6, 8].

В отличии от хорошего терапевтического эффекта дофаминэргических препаратов на ригидность, гипокинезию и тремор в конечностях, их влияние на речь при БП далеко от удовлетворительного. Ряд исследователей указывают на эффективность такой терапии в плане улучшения моторной функции речи. До сих пор не получены результаты о положительном воздействии леводопы на уменьшение чрезмерного напряжения мышц гортани и голосовых связок, об улучшении артикуляционных движений во время речи, усилении громкости голоса и снижении выраженности голосового дрожания [6, 8, 9].

Целью настоящего исследования была объективизация речевых нарушений у больных БП и их реабилитация с помощью зарекомендовавшего себя при восстановлении ходьбы метода темпо-ритмовой коррекции [4].

Для анализа речевого дефекта, в процессе работы, использовался авторский метод компьютерного преобразования временных параметров речи [2, 3]. Производилась запись речи пациента в режиме монолога на тему «Автобиография». Далее полученная запись помещалась в файл формата waveform на жесткий диск компьютера. На следующем этапе работы содержание файла обрабатывалось компьютерной программой. Конечным результатом компьютерного преобразования речи являлись индивидуальные гистограммы, характеризующие особенности темпо-ритмовой структуры речи испытуемого.

Нормальная гистограмма временных параметров речи характеризовалась кривой с единственным максимумом в диапазоне 0,1-0,3 секунд, плавным спадом (квазиэкспоненциальное распределение), продолжительностью 1,5секунд. (рис. 1). На графиках по оси Х представлена длительность анализируемых временных интервалов, по оси Y – относительная частота встречаемости в речи пациента того или иного интервала.

Рисунок 1. Результат компьютерного анализа речи клинически здоровой испытуемой А.

, 47 лет. Монолог.

–  –  –

Рисунок 2. Результат компьютерного анализа речи пациентки с болезнью Паркинсона З.

, 51 год. Монолог.

При исследовании речи пациентов с болезнью Паркинсона с помощью компьютерного преобразования темпоритмовых параметров речи определились изменения нормальной временной структуры речи, проявляющиеся удлинением протяженности графика, изменением структуры кривой в виде её сглаживания, снижением максимума кривой (приблизительно на 30%). Полученные результаты являются, с нашей точки зрения, отражением монотонности и маломодулированности речи пациентов с БП.

Нами было обследовано 32 пациента с болезнью Паркинсона. Проводилась запись речи в режиме монолога на тему «Автобиография». Далее пациенты случайным образом были разделены на 2 группы. 1-я группа – группа сравнения, включала в себя 14 пациентов с БП (7 женщин и 7 мужчин), средний возраст которых составил 54,3 ± 3,4 лет, с 2,0–2,5 стадией БП по Хен и Яру. 2-я группа – включала в себя 16 пациентов с БП (8 женщин и 8 мужчин), средний возраст – 55,7 ± 2,9 лет, с 2,0–2,5 стадией БП по Хен и Яру, которым проводилась темпо-ритмовая коррекция речи. В течение всего исследования фармакологическая терапия у пациентов не менялась.

Методика темпо-ритмовой коррекции временных параметров речи заключалась в синхронизации речи со стандартным темпом звуковой экзогенной стимуляции с частотой 1 Гц. Данная методика себя хорошо зарекомендовала как в восстановлении речи у пациентов с афазиями и заиканием, так и при восстановлении ходьбы у пациентов с БП [2–5]. Больному давалось задание проговаривать текст с частотой 1 слово на 1 сигнал. Отработка речевого материала проводилась с использованием диалогов, чтением рассказов, пересказом прочитанного, составлением рассказов на предложенную тему. В начале курса занятия темпо-ритмовой коррекцией проводились совместно с врачом, по прошествии 2 недель пациенты занимались в домашних условиях в течение 8 недель.

В таблице 1 приведены основные результаты компьютерного преобразования речи пациентов с болезнью Паркинсона.

Таблица 1. Результаты компьютерного преобразования речи пациентов с БП.

–  –  –

Как видно из таблицы 1, на фоне занятий темпо-ритмовой коррекцией речи у пациентов с БП (2-я группа) отмечается увеличение частоты встречаемости интервала 0,1 (до коррекции 0,31 ± 0,04, после – 0,43 ± 0,13), уменьшение встречаемости частот интервалов более 1,4 – с 0,04 ± 0,02 до 0,02 ± 0,04, и уменьшение максимальной продолжительности частот с 2,96 ± 0,55 до 2,47 ± 0,58. Данные изменения приближаются к распределению частот в темпо-ритмовой структуре речи у здоровых испытуемых. Отмечается приближение максимума в интервале 0,1 до нормативных показателей (0,44 ± 0,11).

В группе сравнения, спустя 10 недель, отмечается отрицательная речевая динамика. Происходит дальнейшее «сглаживание» и «растягивание» кривой графика, что отразилось в следующих показателях: снижение частоты встречаемости интервала 0,1 (с 0,38 ± 0,06 до 0,25 ± 0,04), увеличение частоты встречаемости интервалов свыше 1,4 (с 0,04 ± 0,03 до 0,06 ± 0,04) и увеличение максимальной продолжительности частот (с 3,43 ± 1,35 до 4,35 ± 1,86).

Несмотря на то, что данное исследование еще не завершено и полученные результаты являются предварительными, можно уже сделать вывод об улучшении качества речи у больных с БП, которые проходили речевые реабилитационные занятия с помощью метода темпо-ритмовой коррекции. В то же время, за этот же период речь у больных с БП, получавших только фармакологическое лечение, ухудшилась.

Также можно заключить, что метод компьютерного преобразования временных параметров речи позволяет выявить нарушения, свойственные речи больных с БП, и отслеживать эффективность процесса реабилитации.

Литература

1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: ОАО ИПО «Лев Толстой», 2006.

2. Можейко Е.Ю., Прокопенко С.В. Диагностика и лечение нейродинамических нарушений речи у больных перенесших инсульт: методические рекомендации для последипломного образования врачей-неврологов. Красноярск: Красный яр, 2008.

3. Похабов Д.В. Восстановление речевых функций у больных с афазией методом референтной биоадаптации: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Новосибирск, 1994.

4. Похабов Д.В. Восстановление ходьбы методом темпоритмовой коррекции у пациентов с болезнью Паркинсона и сосудистым паркинсонизмом. Журн. неврол. и психиатрии им.

С. С. Корсакова 2006; 4: 28-33.

5. Способ восстановления речи при заикании на основе принципа референтной биоадаптации: патент на изобретение 2144806 / Руднев В.А., Прокопенко С.В., Епихин А.М, Похабов Д.В., Никольская О.Н. – опубл. 27.01.2000, Бюл. № 3.

6. Текаева Ф.К., Федорова Н.В., Орлова О.С. Влияние речевых и голосовых расстройств на качество жизни больных болезнью Паркинсона. В кн.: Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей по материалам 1-го Нац. конгр. (под ред. С.Н. Иллариошкина, Н.Н. Яхно). М., 2008: 104-105.

7. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона В кн.: Экстрапирамидные расстройства: Рук. по диагностике и лечению (под ред. В.Н. Штока, И.А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина). М.: МЕД-пресс-информ, 2002: 87-124.

8. Miller N., Noble E., Jones D. et al. Life with communication changes in Parkinson’s disease. Age Ageing 2006; 35: 235-239.

9. Ramig L.O., Fox C S., Sapir Ramig L.O. Speech treatment for Parkinson's disease. Expert Rev. Neurother. 2008; 8: 297-309.

218 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона Реабилитационный потенциал ботулинотерапии О.Р. Орлова Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва) Современная медицинская реабилитация подразумевает восстановление у пациента как физических возможностей, так и психических функций и эстетического облика. Арсенал методов и препаратов, используемых восстановительной медициной, пополнился уникальными возможностями препаратов токсина ботулизма типа А, активно используемого в неврологии для лечения локальных гиперкинезов.

Ботулинотерапия — область клинической медицины, изучающая механизмы действия препаратов ботулинического токсина, разрабатывающая методики лечения препаратами ботулинического токсина различных заболеваний, проявляющихся мышечным спазмом, болью и вегетативной дисфункцией. Ботулинотерапия развивается в России уже более 17 лет. Высочайшая эффективность и максимальная безопасность ботулинотерапии подтверждены всеми правилами доказательной медицины. Ботулинотерапия двигательных расстройств представляет сегодня отдельный, хорошо изученный раздел неврологии. Научным и клиническим аспектам применения ботулотоксина посвящено множество исследований и фундаментальных монографий, в том числе, в России.

Именно начало применения ботулотоксина типа А (БТА) дало всплеск интереса к изучению патофизиологии фокальных дистоний, спастичности, детского церебрального паралича и других расстройств.

Реабилитационный потенциал ботулинотерапии заложен в особенностях терапевтического эффекта локальных инъекций БТА: максимальная безопасность, высокая эффективность, контролируемость эффекта, дозозависимость, управляемость, предсказуемость, относительная простота процедуры. Принципиальный механизм действия всех типов ботулинических токсинов заключается в пресинаптической блокаде транспортных белков, обеспечивающих транспорт везикул ацетилхолина через кальциевые каналы нервной терминали периферического холинергического синапса с последующим выбросом ацетилхолина в синаптическую щель. Ацетилхолин является медиатором в синапсах парасимпатической нервной системы, некоторых синапсах ЦНС, в соматических двигательных и преганглионарных симпатических нервных окончаниях. Холинорецепторы находятся в скелетных и гладких мышцах, внутренних органах, симпатических и парасимпатических ганглиях. Особым видом холинорецепторов являются Н-холинорецепторы афферентных окончаний, расположенных в вегетативных ганглиях, где они, по существу, являются рецепторами сенсорного волокна.

При внутримышечной инъекции ботулотоксина развиваются два эффекта: прямое ингибирование -мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование -мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При внутрикожной инъекции развивается блокада постганглионарных симпатических нервов на 6-8 месяцев и прекращается потоотделение.

Инъекции БТА в обязательном порядке входят в комплексные программы реабилитации взрослых пациентов со спастичностью любой этиологии и детей, страдающих детским церебральным параличом (ДЦП). Тенденцией современного реабилитационного подхода является профилактическое применение БТА в остром периоде инсульта и черепно-мозговой травмы, а также более раннее начало ботулинотерапии при ДЦП. Обязательным для потенцирования эффекта ботулинотерапии является ультразвуковая и/или ЭМГ-локация мышц-мишеней и постинъекционная электростимуляция, для чего в России создан и успешно применяется портативный миограф-стимулятор "МИСТ" (фирма Нейротех). Наряду с коррекцией или профилактикой спастичности у данной категории больных, ботулинотерапия применяется для коррекции сиалореи, нейрогенных расстройств мочеиспускания, трофических расстройств и болевых синдромов. Позитивной оценке результатов ботулинотерапии способствует реалистичность поставленных перед процедурой целей и оценка их достижения.

Однако возможности ботулинотерапии не ограничиваются лишь рамками комплексных программ реабилитации спастичности, а имеют значительный реабилитационный потенциал, которых будет кратко суммирован ниже.

Исходя из универсального пресинаптического действия, клиническая сфера применения ботулотоксина включает 4 группы различных синдромов:

1 — гиперактивность поперечно-полосатых мышц;

2 — гиперактивность мышц сфинктеров;

3 — гиперфункция экзокринных желез;

4 — болевые синдромы.

Это делает ботулинотерапию востребованной в различных областях клинической медицины.

Ботулинотерапия в неврологии имеет отношение к следующим заболеваниям (состояниям): фокальные и сегментарные мышечные дистонии, гемифациальный спазм, спастичность и ДЦП, ноцицептивные и нейропатические боли (миофасциальные синдромы, мигрень, головная боль напряжения, постгерпетическая и другие формы нейропатий, лицевые боли), ригидность (паркинсоническая), тремор, остаточные явления невропатии лицевого нерва (синкинезии, контрактуры), сиалорея при органических поражениях ЦНС, вегетативные расстройства (гипергидроз, эритрофобия) и другие синдромы.

Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 219 Болезнь Паркинсона и расстройства движений Ботулинотерапия в косметологии и пластической хирургии, наряду с традиционной реабилитацией возрастных изменений, находит применение в коррекции послеоперационных рубцов, мышечных болей, при выращивании кожных лоскутов (экспандеры), при подготовке к пластическим и реконструктивным операциям и в послеоперационном периоде. В офтальмологии БТА применяется для коррекции синдрома «сухого глаза» и его осложнений, косоглазия, нистагма и тремора глазных яблок, для создания защитного птоза при лагофтальме. В хирургии — для лечения ахалазии кардии и других сфинктерных расстройств, в урологии — нейрогенных расстройств мочеиспускания, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, в гинекологии — вагинизма, в проктологии — спастического запора и трещин прямой кишки, в травматологии и ортопедии — скелетно-мышечных синдромов, травм мышц, после гала-вытяжения, операций на позвоночнике, при гипергидрозе и трофических расстройствах ампутационной культи. В стоматологии — при реабилитации нарушений прикуса и окклюзии, дисфункции ВНЧС, для лечения всех форм первичного и вторичного гипертонуса жевательных мышц, в т.ч., бруксизма и миофасциального болевого синдрома лица. Из новых и необычных возможностей ботулинотерапии следует упомянуть применение в психиатрии для лечения депрессий (при инъекции в мышцы межбровья). Этот список можно значительно продолжить.

Указанные потребности реабилитации подразумевают повторные инъекции БТА, иногда с короткими интервалами, в малых дозах, что при использовании препаратов ботулотоксина первого поколения (комплекс ботулотоксин-гемагглютинин в природной форме) потенциально вело к формированию нейтрализующих антител при частых повторных (так наз. бустерных) инъекциях, и могло снижать эффективность лечения. Появление препарата БТА нового поколения, лишенного комплексообразующих белков, (препарат ксеомин, производство МерцФарма, Германия), позволяет проводить ботулинотерапию с любыми необходимыми для задач реабилитации интервалами, поскольку отсутствует риск формирования нейтрализующих антител (Dressler, 2010), а условия хранения при комнатной температуре делают ксеомин удобным при транспортировке и хранении.

–  –  –

Внедрение леводопы – крупной нейтрально заряженной аминокислоты, являющейся дофаминовым «пролекарством» – в широкую клиническую практику при болезни Паркинсона (БП) стало поистине эпохальным свершением в истории неврологии ХХ столетия. Несмотря на существование в наши дни уже, как минимум, 6 различных классов противопаркинсонических средств, леводопа по-прежнему признается бесспорным «золотым стандартом» лечения БП, и вполне очевидно, что такое положение вещей сохранится еще в течение достаточно длительного времени [1, 18].

Преимуществами леводопы [2-4] являются:

• наиболее высокая (по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами) эффективность;

• хорошая переносимость (в том числе у лиц пожилого возраста);

• отчетливое влияние на основные двигательные проявления БП (гипокинезию, ригидность, тремор покоя);

• удобство титрации и подбора необходимых доз;

• относительная низкая стоимость;

• улучшение качества жизни и снижение смертности на фоне хронической многолетней терапии БП.

Можно добавить, что сама по себе чувствительность к леводопе – это абсолютно неотъемлемый признак первичного паркинсонизма, служащий важнейшим критерием диагностики заболевания.

Многочисленные и интенсивные исследования последнего десятилетия не подтвердили представления о «нейротоксичности» леводопы и, напротив, продемонстрировали улучшение отдаленных результатов лечения пациентов с БП при раннем назначении заместительной терапии леводопа-содержащими препаратами [18, 19]. Более 220 Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ Секция 1. Болезнь Паркинсона раннее, чем это практиковалось еще 15-20 лет назад, назначение леводопы способствует максимально полному раскрытию ее терапевтического потенциала и обеспечивает оптимальную продолжительность благоприятного эффекта, тогда как неоправданное отсрочивание леводопа-терапии приводит к сужению «окна терапевтических возможностей» и ухудшению прогноза болезни [2, 4, 10]. Является общепризнанным, что специфические двигательные проблемы на фоне приема леводопы связаны с прогрессирующей гибелью всего пула нигростриарных терминалей, тогда как чувствительность конкретных дофаминовых нейронов к леводопе сохраняется на протяжении всей болезни вплоть до утраты клеткой ее базовых структурно-функциональных характеристик [18]. На сегодняшний день значительное развитие получила концепция А.Schapira и его последователей, согласно которой эффективная поддержка функциональных и компенсаторных возможностей дофаминергической и других нейротрансмиттерных систем мозга способствует стабилизации течения БП и повышению пластических свойств ЦНС [20, 21].

Основная проблема хронического многолетнего применения леводопы при БП – развитие лекарственных дискинезий и флуктуаций клинической симптоматики паркинсонизма. Причинами этих двигательных осложнений являются: а) нестабильная и неравномерная абсорбция леводопы в желудочно-кишечном тракте, точнее – ее всасывание почти исключительно в проксимальном отделе тонкого кишечника; б) короткий период полужизни в плазме крови (не более 60-90 мин); в) интенсивный метаболизм леводопы в периферических тканях и решающая зависимость ее эффекта от конечной реакции декарбоксилирования в нейронах ЦНС; г) конкуренция с пищевыми аминокислотами за перенос через гематоинтестинальный и гематоэнцефалический барьеры; д) низкая биодоступность препарата как результат всех указанных выше слагаемых [1, 5, 11]. Не случайно в литературе леводопу иногда называют «загадочной», «заколдованной» молекулой, «укрощение» которой представляет собой ключевую проблему современной паркинсонологии. Установлено, что в развернутой стадии БП нефизиологическая, пульсирующая стимуляция постсинаптических D2-рецепторов при приеме стандартных форм левододопы сопровождается нарушением базовой пароксизмальной активности релейных ядер экстрапирамидной системы, извращением профиля чувствительности рецепторов, нарушением экспрессии нейротрансмиттерных генов и глубокими перестройками систем клеточной сигнальной трансдукции [17]. Все это подчеркивает значимость поиска путей оптимизации эффекта леводопы в клинических условиях.

К сожалению, доступные на сегодняшний день формы леводопы с контролируемым высвобождением (мадопар ГСС, синемет CR и т.д.) не обеспечивают стабильной пролонгации клинического эффекта, мало влияют на динамику двигательных и недвигательных флуктуаций симптоматики БП и на практике чрезвычайно непредсказуемы.

Ситуацию усугубляет плохая растворимость леводопы в водной фазе, что препятствует использованию традиционных инфузионных систем.

В настоящее время в разработке находится ряд интересных инновационных технологий для улучшения абсорбции и/или стабилизации концентрации леводопы:

• создание аппликационных форм и трансдермальных систем доставки леводопы;

• применение специальных адъювантов для «удержания» леводопы в пилоро-дуоденальном сегменте;

• прямое непрерывное дозированное введение леводопы/карбидопы в составе карбоксиметилцеллюлозного геля в двенадцатиперстную кишку с помощью специальной помпы (Дуодопа®, «Эбботт»).

Рисунок 1. Система для дуоденального введения геля леводопы/карбидопы (Дуодопа).

А – предварительный этап с установкой назогастродуоденального зонда.

Б – установка постоянного зонда и помп-системы после проведения чрескожной эндоскопической гастроеюностомии.

Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ 221 Болезнь Паркинсона и расстройства движений И если две первых возможности пока находятся на самых ранних этапах разработки, то дуоденальное введение леводопы/карбидопы, технологически разработанное д–ром S.M. Aquilonius с соавторами (Университет Уппсала, Швеция) и активно вошедшее в практику с 2004 года, ознаменовало собой настоящий «прорыв» в лечении поздних стадий БП, заняв свое уникальное место в ряду существующих терапевтических опций у данной категории пациентов [7, 18, 19].

Принципиальная схема дуоденальной инфузии леводопы/карбидопы представлена на рисунке 1. Использование гелевой формы позволяет растворить 2000 мг леводопы и 500 мг карбидопы всего лишь в 100 мл конечного продукта. Достигаемая концентрация 20 мг/мл леводопы обеспечивает у большинства пациентов суточную потребность в препарате посредством использования одной кассеты объемом 100 мл. Такая форма значительно облегчает титрацию и постоянное (непрерывно на протяжении суток или с отключением системы в ночные часы) применение препарата с помощью компактного переносного устройства-помпы. На первом этапе введение геля леводопы/карбидопы осуществляется через назогастродуоденальный зонд в течение тестового периода продолжительностью несколько дней, и лишь успешный результат титрации с достижением ожидаемого клинического эффекта является показанием для проведения основного этапа операции – установки постоянного зонда с помощью чрескожной эндоскопической гастрореюностомии. Стандартная доза дуоденальной леводопы при таком введении – между 20 и 120 мг/ч, коррекция темпа инфузии возможна с инкрементом 2 мг/ч. Обычно утром осуществляется введение индивидуально подобранной болюсной дозы (40-200 мг) с целью быстрого достижения стабильной концентрации леводопы в крови, после чего фиксируется оптимальный темп инфузии препарата. Чаще всего Дуодопа применяется в качестве монотерапии, и лишь необходимость коррекции «недофаминергических»

симптомов требует ее комбинации с другими противопаркинсоническими препаратами.

Результаты фармакокинетических исследований показывают значительное улучшение профиля концентрации леводопы в плазме крови на фоне применения Дуодопы по сравнению со стандартными оральными формами препарата (рис. 2). Дуоденальная инфузия обеспечивает практически идеальную стабилизацию фармакокинетики леводопы [13] и является наиболее убедительной технологической реализацией стратегии постоянной дофаминергической стимуляции. Так, коэффициент вариации плазменных концентраций леводопы (стандартное отклонение, деленное на среднее значение концентрации) на фоне орального приема обычной леводопы составляет от 20 до 75% (даже с применением ингибитора КОМТ), а при дуоденальной инфузии – 6-20% [8, 13]. В соответствии с этим, в клинической картине наблюдается достоверное улучшение двигательных функций – в первую очередь за счет значительного уменьшения выраженности или полного подавления флуктуаций симптоматики БП, а также леводопа-индуцированных дискинезий [7, 12, 15]. Немаловажным является существенное снижение риска психиатрических побочных эффектов, обычно свойственных традиционной многокомпонентной противопаркинсонической терапии (особенно у лиц пожилого возраста) [7].

В таблице приводится краткий обзор ряда клинических исследований Дуодопы у пациентов в развернутых стадиях БП. Как видно из представленных данных, применение дуоденального геля леводопы/карбидопы по сравнеРисунок 2. Фармакокинетика леводопы при применении дуоденального геля карбидопа/леводопа (Nyholm et al., 2003).

–  –  –

нию с традиционной (оральной) формой препарата сопровождается заметным удлинением стадии «включения»

(в среднем на 20%), сокращением длительности периодов «выключения» на протяжении суток (в среднем на 25– 30%), а также снижением интенсивности леводопа-индуцированых дискинезий (в среднем на 15%) [6, 9, 12, 14, 16, 22]. Показана стабильность достигаемого эффекта при продолжительности наблюдения за оперированными пациентами от 3-4 недель до 10 лет [7, 14, 15]: такая стабильность и постоянство дозировки препарата у конкретного больного (при значительном разбросе эффективных доз у разных пациентов) – один из важнейших факторов достаточно высокой комплаентности больных, несмотря на сложность и инвазивность данной технологии лечения.

Практически все авторы отмечают безопасность длительного применения дуоденальных инфузий геля леводопы/карбидопы.

В нашей стране на протяжении 2,5 лет проводится мультицентровое открытое исследование эффективности и безопасности Дуодопы на базе 3 крупных специализированных центров в Москве, Санкт-Петербурге и Казани.

Суммарно к настоящему времени в исследование вошли свыше 30 больных в развернутой стадии БП, осложненной развитием двигательных осложнений хронической леводопа-терапии. Предварительные результаты наблюдения в целом совпадают с данными аналогичных исследований зарубежных авторов и показывают: а) высокую эффективность Дуодопы в купировании двигательных и недвигательных флуктуаций клинической симптоматики БП;

б) улучшение функциональных возможностей пациентов (самообслуживание, активное передвижение без посторонней помощи); в) отчетливое улучшение качества жизни (более чем у половины оперированных больных); г) низкую частоту психотических эпизодов; д) улучшение ряда недвигательных проявлений БП (структура сна, болевой синдром и др.). Показано большое значение социального статуса пациентов (наличие адекватной семейной поддержки) в обеспечении должного ухода за имплантированной системой и, в конечном счете, в долговременных результатах проводимой терапии и уменьшении риска побочных эффектов и возможных осложнений.

Полученный нами опыт показывает, что Дуодопа должна занять важную нишу в общей терапевтической схеме ведения пациентов с БП. С учетом высокой стоимости данной технологии, следует подчеркнуть социальные аспекты проблемы и значимость совершенствования целостной системы, позволяющей сделать применение дуоденального геля леводопы/карбидопы доступным для широкого круга пациентов. Необходимо стремиться к тесному взаимодействию органов здравоохранения всех уровней с научными коллективами и региональными центрами, занимающимися проблемой двигательных расстройств.

Рисунок 3. Алгоритм выбора высокотехнологичного метода лечения болезни Паркинсона.

–  –  –

Применение Дуодопы целесообразно рассматривать в общем контексте существующих в мире высокотехнологичных методов лечения БП – таких как глубокая электростимуляция мозга (DBS), или подкожная апоморфиновая помпа (апо-помпа). Каждый из них имеет свои плюсы и минусы, и по ряду позиций (пожилой возраст, наличие депрессии и др.) может быть отмечено преимущество Дуодопы [15, 22]. На рисунке 3 представлен ориентировочный алгоритм выбора наиболее предпочтительного метода лечения развернутой стадии БП. Следует подчеркнуть, что ключевую роль в успехе проводимого лечения играет адекватный, максимально тщательный отбор пациентов, учитывающий весь спектр показаний, противопоказаний, особенностей клинической картины и течения БП.

Литература

1. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы. Consilium Med. 2009; приложение «Неврология» №1: 35-40.

2. Левин О.С. Леводопа и леводопафобия. Неврол. журн. 2010; 4: 4-11.

3. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М., 2006.

4. Нодель М.Р. Леводопа: поиски стандартов для «золотого стандарта». Неврол. журн. 2010; 3: 42-47.

5. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Двигательные флуктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии. Неврол. журн. 2007; 2: 26-33.

6. Antonini A., Mancini F., Canesi M. et al. Duodenal levodopa infusion improves quality of life in advanced Parkinson's disease. Neurodegener. Dis. 2008; 5: 244-246.

7. Aquilonius S.-M., Lees A.J. (eds). Managing advanced Parkinson’s disease: the role of continuous dopaminergic stimulation. London: ScopeMedical Ltd, 2007.

8. Bredberg E., Nilsson D., Johansson K. et al. Intraduodenal infusion of a water-based levodopa dispersion for optimization of the therapeutic effect in severe Parkinson’s disease. Eur. J. Clin.

Pharmacol. 1993; 45: 117-122.

9. Eggert K., Schrader C., Hahn M. et al. Continuous jejunal levodopa infusion in patients with advanced parkinson disease: practical aspects and outcome of motor and non-motor complications. Clin. Neuropharmacol. 2008; 31: 151-166.

10. Emre M. Practical guidance for the management of Parkinson’s disease with levodopa. Proceedings of the Neuronet-PD Working Group. ACNR 2009; 9: 1-4.

11. Hauser R.A. Long-term care of Parkinson's disease. Strategies for managing "wearing off" symptom re-emergence and dyskinesias. Geriatrics 2006; 61: 14-20.

12. Nyholm D. Enteral levodopa/carbidopa gel infusion for the treatment of motor fluctuations and dyskinesias in advanced Parkinson’s disease. Exp. Rev. Neurother. 2006; 6: 1403-1411.

13. Nyholm D., Askmark H., Gomes-Trolin C. et al. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained-release tablets. Clin. Neuropharmacol. 2003; 26: 156-163.

14. Nyholm D., Lewander T., Johansson A. et al. Enteral levodopa/carbidopa infusion in advanced Parkinson’s disease: long-term exposure. Clin. Neuropharmacol. 2008; 31: 63-73.

15. Nyholm D., Odin P. Continuous intra-intestinal infusion of levodopa/carbidopa in advanced Parkinson’s disease. Eur. Neurol. Dis. 2007; 1: 2-4.

16. Odin P., Russmann A., Bremenhaven, Aquilonius S.-M. Pump-driven continuous duodenal administration of levodopa. A new therapy for patients with advanced Parkinson’s disease.

Psychopharmakotherapie 2005; 12: 223-227.

17. Olanow C.W., Stern M.B., Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson’s disease. Neurology 2009; 72 (Suppl. 4): S1-S136.

18. Poewe W., Antonini A., Zijlmans J.C. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: an old drug still going strong. Clin. Interv. Aging 2010; 7: 229-238.

19. Rascol O., Lozano A., Stern M., Poewe W. Milestones in Parkinson's disease therapeutics. Mov. Disord. 2011; 26: 1072-1082.

20. Schapira A.H.V. Progress in neuroprotection in Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2008; 15 (Suppl. 1): 5-13.

21. Schapira A.H., Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson’s disease: a need for reappraisal? Ann. Neurol. 2006; 59: 559-562.

22. Slawek J., Bogucki A. Levodopa intestinal infusion therapy in Parkinson's disease. Neurol. Neurochir. Pol. 2010; 44: 396-403.

–  –  –





Похожие работы:

«1 ГИАЛУТИДИН®: ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА ЛОШАДЕЙ ВВЕДЕНИЕ Число лошадей, испытывающих проблемы с опорно-двигательным аппаратом, в частности суставами, растет с каждым годом. Малоподвижн...»

«Арбитражный суд Республики Саха (Якутия) ул. Курашова, 28, г. Якутск, 677980, тел.: (411-2) 34-05-80, факс: (411-2) 42-05-32, E-mail: info@yakutsk.arbitr.ru, www.yakutsk.arbitr.ru ИМЕНЕМ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РЕШЕНИЕ гор...»

«mini-doctor.com Инструкция Новокаин раствор для инъекций 0,5 % по 200 мл в бутылке ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Новокаин раствор для инъекций 0,5 % по 200 мл в бутылке Д...»

«39 НАУЧНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО © К.Н. Романов, В.В. Вараксин, В.М. Напольских, С.В. Россомахин, А.В. Князев, Н.Л. Фадеева, 2015 УДК 616.3 К.Н. Романов, В.В. Вараксин, В.М. Напольских, С.В. Россомахин, А.В. Князев, Н.Л. Фадеева РЕКОНСТРУКТИВНАЯ ХИРУРГИЯ В ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ Кафедра онкологии (зав. кафедрой – проф. В.М. Напол...»

«Министерство здравоохранения Свердловской области ГБУЗ СО «Центр специализированных видов медицинской помощи «Уральский институт травматологии и ортопедии имени В.Д. Чаклина» ФГБОУ ВО Уральский государственный медиц...»

«УДК 617.711 002 : 615.2 ИЗУЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ОФТАЛЬМОХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ Малышев А.В., Трубилин В.Н., Маккаева С.М., Янченко С.В., Аль-Рашид З.Ж., Гусев Ю.А., Рамазанова Л.Ш. ГБУЗ Краснодарская «Краевая клиническая больница № 1» им. проф. С.В. Очаповского Министерства здра...»

«30.11.2016 НЕСЕНЮК: «Як можна говорити, що наш чемпіонат слабкий? Він найкращий!» 15.11.2016 Додаток №1 НЕСЕНЮК: «Як можна говорити, що наш чемпіонат слабкий? Він най...»

«Министерство здравоохранения РФ Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет В.К.Юрьев, В.А. Глущенко Экспертиза временной нетрудоспособности Учебно-методическое пособие Санкт-Петербург ...»

«ЕКУШЕВА ЕВГЕНИЯ ВИКТОРОВНА СЕНСОМОТОРНАЯ ИНТЕГРАЦИЯ ПРИ ПОРАЖЕНИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 14.01.11 Нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учной степени доктора медицинских наук Москва – 2016 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образ...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПИСЬМО 19 августа 2010 г. N 16-1/10/2-7232 Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации направляет программу дополнительного профессионального образования по специальности Косметология, рекомендованную дл...»

«№ 6 2012 г. 14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616-089-06:612.67-084 ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ГЕРИАТРИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И ИХ ПРОФИЛАКТИКА Л. А. Соловьева, К. А. Грязнов, В. Н. Кохно, Н. Л. Елизарьева, А. Н. Шмаков, В. И. Кондаков ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный...»

«Баматов Арслан Багаутинович ДИНАМИЧЕСКАЯ МЕЖОСТИСТАЯ СТАБИЛИЗАЦИЯ ПРИ ДЕГЕНЕРАТИВНОМ ПОРАЖЕНИИ ПОЯСНИЧНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА 14.01.18 нейрохирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2016 Работа выполнена в Государственном бюд...»

«МНН Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс Лекарственная форма раствор для внутривенного введения Фармакологическое действие Препарат Fe, регулирует метаболические процессы. Полициклический гидроксид...»

«КОРНИЛОВА Наталья Валентиновна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА И ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ НА ЭТАПЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА 14.01.14 – стоматология 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидат...»

«Приложение к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь 31 декабря 2010 г. № 1387 КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ оказания медицинской помощи пациентам с психическими и поведенческими расстройствами УЧРЕЖДЕНИЕ РАЗРАБОТЧИК: Государственное учр...»

«ГБОУ ВПО ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНЗДРАВА РОССИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ И БИОТЕХНОЛОГИИ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ВЫПОЛНЕНИЮ И ОФОРМЛЕНИЮ КОНТРОЛЬНОЙ РАБОТЫ № 1 ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ ДЛЯ СТУДЕНТОВ...»

«Крайнюков Сергей Владимирович КАРТИНА МИРА ПОДРОСТКОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА Специальность 19.00.04 – «Медицинская психология» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата психологических наук Научный руководитель: до...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ МИНСКИЙ ГОРОДСКОЙ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫЙ КОМИТЕТ ГУ «МИНСКИЙ ГОРОДСКОЙ ЦЕНТР ГИГИЕНЫ И ЭПИДЕМИОЛОГИИ» КОМИТЕТ ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ МИНГОРИСПОЛКОМА Информаци...»

«Департамент здравоохранения ОАО «РЖД» Научно-клинический центр ОАО «РЖД» Дорожная клиническая больница на станции Иркутск-Пассажирский ОАО «РЖД» Российская медицинская академия последипломного образования Научный центр неврологии НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко Иркутский государственный медиц...»

«1. Цель и задачи дисциплины Цель дисциплины: Ознакомление студентов с современным состоянием антропологии; формирование общих представлений о концептуальных научнотеоретических и прикладных основах физической и психологичес...»

«Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева 24 Мая 2011 г. I Научно-практическая конференция «ТЕХНОЛОГИЯ И АНАЛИЗ КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕС...»

«МЕДИЦИНСКОЕ ОБЕСПЕчЕНИЕ ВОЙСК В ВООРУЖЕННЫх КОНФЛИКТАх ПОСЛЕДНИх ЛЕТ Александр Борисович Белевитин Н АЧ А ЛьНИК ГЛ А ВНОГО ВОЕННО-МЕ Д ИЦИНСКОГО У ПРА ВЛЕНИ я МИНИС Т ЕРС Т ВА ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕ Д ЕРА ЦИИ, Г ЕНЕРА Л-М А ЙОР МЕ Д ИЦИНСКОЙ С Л У ж БЫ Анализ медицинского обеспечения войск в вооруженных конфликтах последних лет...»

«mini-doctor.com Инструкция Мепифрин-Здоровье раствор для инъекций, 30 мг/мл по 1,7 мл в ампуле №10 (5х2) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Мепифрин-Здоровье раствор для инъекций, 30 мг/мл по 1,7 мл в ампуле №10 (5х2) Действующее вещество: Меп...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КЕМЕРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ДЕПАРТАМЕНТ ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ АДМИНИСТРАЦИИ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ Рецензируемый научно-практический журнал Основан в 2002 году ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР А.Я. ЕВТУШЕНКО Издатель:...»

«ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ – 2012 – N 1 Электронное издание УДК 616.71-089.85 ДЕВАРИЗИРУЮЩАЯ ОСТЕОТОМИЯ ПЕРВОЙ ПЛЮСНЕВОЙ КОСТИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ HALLUX VALGUS М. Ю. ЕЖОВ Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, e-mail: ortho@pochta.ru Аннотация. В статье описан хирургический комплексный...»

«Овчинникова Светлана Яковлевна «ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЛЮБИСТКА ЛЕКАРСТВЕННОГО (LEVISTICUM OFFICINALE KOCH.)» 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОТЕХНОЛОГИИМВА ИМЕНИ К.И. СК...»

«№ 3 2014 г. 14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616-007.43-022.7-089.87:616-089.168.1 ПРОТЕКАНИЕ РАННЕГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ПЕРИОДА ПОСЛЕ ГЫЖЕСЕЧЕНИЙ В УСЛОВИЯХ ИНФИЦИРОВАНИЯ ТКАНЕЙ А. В. Кузнецов1,2, В. В. Шестаков1, Т. М. Смарж1 ГБОУ ВПО «Новосибир...»










 
2017 www.pdf.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.