WWW.PDF.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Разные материалы
 

Pages:   || 2 |

«Оценка состояния некоторых функций трансплантированной почки у больных на фоне активного контроля артериального давления с использованием прямого блокатора ренина. ...»

-- [ Страница 1 ] --

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития

Российской Федерации

На правах рукописи

ОСТАНИНА

Алла Анатольевна

Оценка состояния некоторых функций трансплантированной почки у

больных на фоне активного контроля артериального давления с использованием прямого блокатора ренина.

14.01.04. – Внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук И.В. Фомин Нижний Новгород – 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОНТРОЛЯ АД И НАЛИЧИЕ

БИОХИМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ТХПН ДО

АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ,

ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БОЛЬНЫХ

С ТХНП ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ.

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВОЙНОЙ БЛОКАДЫ РААС У БОЛЬНЫХ



ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ..... 100 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

95% ДИ 95-процентный доверительный интервал Hazard ratio, отношение шансов HR Relative risk, относительный риск RR АГ Артериальная гипертензия АК Антагонисты кальция АРП Активность ренина плазмы ББ Бета-блокаторы БРА Блокаторы рецепторов ангиотензина ДАД Диастолическое артериальное давление ЗПТ Заместительная почечная терапия иАПФ Ингибиторы ангиотензинпревращающегофермента ИБС Ишемическая болезнь сердца ИР Индекс резистентности КРП Концентрация ренина плазмы РААС Ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД Систолическое артериальное давление СД Сахарный диабет СКФ Скорость клубочковой фильтрации ТХПН Терминальная хроническая почечная недостаточность УЗДГ Ультразвуковая доплерография ХБП Хроническая болезнь почек ХПН Хроническая почечная недостаточность ХСН Хроническая сердечная недостаточность ЧСС Частота сердечных сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

Признаки повреждения почек и/или снижение скорости клубочковой фильтрации выявляют у каждого десятого представителя общей популяции. При этом сопоставимые цифры были получены как в индустриальных странах с высоким уровнем жизни, так и в развивающихся странах со средним и низким доходом населения. Эти данные позволяют констатировать факт высокой распространенности хронической болезни почек (ХБП) в популяции, что сопоставимо с распространенностью заболеваний, приводящих к высокому риску инвалидизации, таких как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, а также ожирение и метаболический синдром [24].

Около 14 миллионов россиян страдают нарушениями функций почек.

При этом в результате хронической почечной недостаточности (ХПН) в нашей стране ежегодно признаются инвалидами 3,1 тысячи человек. Частота встречаемости терминальной хронической почечной недостаточности (ТХПН) в Российской Федерации, вероятно, составляет 100 - 250 случаев на миллион населения [2]. По данным EuropeanRenalAssociationRegistry (2008), частота встречаемости ТХПН в странах Западной Европы в 2003 г. составила от 82 случаев на 1 млн. населения в Нидерландах до 163 случаев в Германии [27, 80].

Единственным способом лечения пациентов с ТХПН является заместительная почечная терапия (ЗПТ), которая проводится посредством диализа или пересадки донорской почки. Однако в структуре ЗПТ в России на долю трансплантации почки приходится около 21%, в то время как, в странах Европы эта цифра достигает 49 -53%. В России на 1 миллион населения приходится 5,5 случаев пересадки почки, что в 10 раз меньше минимально необходимого количества (в среднем в Европе этот показатель равен 40, а в США доходит до 60) [2].

Основными факторами, сдерживающими развитие трансплантологии в России, являются: нехватка донорских органов, высокая стоимость операции и лекарственных препаратов, которые пациент должен принимать с целью предотвращения отторжения трансплантата [3]. В последнее время наметилась тенденция к увеличению числа проводимых пересадок: в 2006 году было выполнено 550 трансплантаций, то в 2008 году - до 800 таких процедур.

К сожалению, в течение 5 лет после операции риски отторжения трансплантированной почки достигает 30% [2]. Одной из важнейших причин отторжения трансплантата и более раннего формирования сердечно-сосудистых осложнений является артериальная гипертония (АГ). Артериальная гипертония после трансплантации почки (ТП) наблюдается существенно чаще, чем в общей популяции АГ является частым проявлением терминальной хронической почечной недостаточности [56, 135]. Высокий уровень АД является отдельным самостоятельным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ТХПН [105]. С другой стороны, наличие неконтролируемого артериального давления (АД) приводит к прогрессированию почечной недостаточности у больных после трансплантации почки, несостоятельности функционирования донорского органа и преждевременного его отторжения [83, 107].

Несомненный интерес представляет вопрос об изучении динамики уровней АД у пациентов после трансплантации почки [2, 68], так как степень повышения АД после трансплантации почки влияет на состояние трансплантата или прогрессивно усиливает поражение органов мишеней, что становится агрессивным фактором ухудшения прогноза жизни пациента.

Впервые Kasiske B.L. с соавторами [83] в 1988 г. показал, что наличие АГ у пациентов с ТХПН после трансплантации почки повышает риск сердечно-сосудистых осложнений уже через четыре года. Риски сердечнососудистых осложнений у пациентов с АГ после трансплантации почки превышают в 3 – 4 раза по сравнению с популяцией соответствующего возраста [131]. В структуре смертности после отторжения трансплантата сердечнососудистые причины, ассоциированные с высоким уровнем АД, могут достигать 55% - 70% [91]. Повреждение трансплантата высоким уровнем АД становится самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [35] и несостоятельности пересаженной почки с более быстрым формированием почечной недостаточности.

Последние исследования на больших выборках показали, что наличие АД выше 130/80 мм рт.ст. является самостоятельным фактором не только сердечно-сосудистых осложнений, но и синдрома отторжения органа [132]. В исследовании INTERTRANSPLANTANT было установлено, что наличие АД у реципиента после трансплантации почки выше 160/100 мм.рт.ст. повышает риски кардиоваскулярных и некардиоваскулярных осложнений более, чем в 2 раза [78]. Но в этом же исследовании не установлена нижняя граница снижения АД у пациентов после трансплантации почки.

Некоторые исследования указывают, что после трансплантации почки системный уровень АД повышается в течение 7–14 дней, что может быть рассмотрено как формирование эссенциальной гипертонии или раннее отторжение трансплантата [46, 98, 107]. Причинами формирования АГ после трансплантации почки могут быть: ранее имеющаяся АГ у реципиента или у донора. Гипертензионная реакция после операции формируется на использование иммуносупрессии, глюкокортикостероидов, стенозирование зоны шва в области соединения анастомозов почечных артерий, острого или хронического отторжения почки.

Современная теория стратификации факторов риска рассматривает суммацию изменяемых и неизменяемых факторов в определении прогноза пациента, который включен в кардиоренальный континуум. Наличие неконтролируемой АГ становится определяющим фактором, ухудшающим прогноз больных после трансплантации почки.

Неясен подход в плане агрессивной гипотензивной терапии после трансплантации и возможности применения комбинации блокаторов РААС.

Препаратами выбора при ренопаренхиматозной гипертонии после трансплантации являются иАПФ, сартаны. Это обусловлено не только выраженным гипотензивным эффектом этих препаратов, но и их нефропротективным действием.





Как иАПФ, так и сартаны способны коррегировать внутриклубочковую гипертензию, снижать протеинурию и замедлять прогрессирование ХПН [9, 15, 33]. В отличие от других блокаторов РААС, блокаторы ангиотензина II, могут воздействовать на рецепторы АТ1, которые экспрессируются в различных тканях (миокард, сосудистая стенка, почка, головной мозг, легочный интерстиций). Опосредованно снижается активность синтеза ренина, который в норме синтезируется и секретируется только клетками юкстагломерулярного аппарата почки. Прямое ингибирование ренина позволяет сохранить физиологический тонус РААС и устранить избыточную ее гиперактивацию.

Двойная блокада у больных после трансплантации почки интересна, так как может предупреждать формирование патологического обхода формирования антиотензина 1 и 2.

Применение иАПФ или сартана в нефропротекции изучено довольно глубоко (REIN, RENAAL, IDNT). Комбинированная блокада РААС известна по исследованиям ALTITUDE и ONTARGET, которые не показали улучшения течения сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета. Но в плане безопасности комбинированная блокада РААС оказалась менее перспективна, особенно, отмечены большая частота коллаптоидных реакций, гиперкалийемии, острой почечной недостаточности [46, 48, 53, 59, 119].

Остается нерешенной проблема определения более безопасного снижения АД у реципиентов после трансплантации почки при наличии АГ у них и определение безопасного и эффективного контроля АД у данной категории при использовании комбинированной терапии блокаторами РААС. У пациентов после трансплантации почки при неэффективном контроле АД в течение длительного времени не было проведено ни одного исследования по эффективности и безопасности применения комбинации блокаторов РААС в случае трансплантации здоровой донорской почки.

Цель исследования.

Изучить динамику некоторых функций трансплантированной почки при использовании различных комбинаций гипотензивной терапии, включая двухкомпонентную блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, у пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек терминальной стадии.

Задачи исследования

1) Установить уровень безопасного снижения АД на фоне гипотензивной терапии у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек в период подготовки к трансплантации почки;

2) Выявить оптимальный уровень АД, при котором отмечается наилучшая функция трансплантата, после оперативного вмешательства в течение первого месяца при активной титрации гипотензивных средств;

3) Определить состояние почечного кровотока у больных после трансплантации почки на фоне применения различных комбинаций гипотензивных лекарственных средств в зависимости от достижения различного уровня АД;

4) Выявить безопасность и эффективность применения двухкомпонентной блокады РААС с использованием алискирена на показатели функции трансплантата почки и установить влияние данной комбинации на белковый, минеральный, углеводный и липидный обмены у пациентов с неконтролируемой АГ через 6 месяцев после проведения трансплантации почки.

Научная новизна.

Уточнены пределы эффективного и безопасного снижения АД с помощью комбинированной гипотензивной терапии после трансплантации почки на глубину одного месяца у пациентов с терминальной стадией ХБП и АГ.

Впервые было установлено, что интенсивное снижение АД ниже 125/75 мм рт.ст. у пациентов с терминальной стадией ХБП и АГ после трансплантации почки достоверно ухудшает функцию донорского органа в течение первых семи дней после трансплантации. Повышенный уровень САД (выше 135 мм рт.ст.) более агрессивно влияет на резистентность почечного кровотока донорского органа, чем уровень ДАД (выше 85 мм рт.ст.) в течение 30 дней после трансплантации почки.

Впервые показано, что через шесть месяцев после операции пользование комбинации РААС (сартан и алискирен) в течение двухмесячной терапии ухудшает функцию трансплантата почки независимо от уровня достигнутого АД.

Практическая значимость Пациенты с терминальной стадией ХБП и АГ после трансплантации почки должны получать комбинированную гипотензивную терапию в целях достижения уровня АД в пределах 125/75 - 135/85 мм рт.ст. в целях более быстрой стабилизации функции трансплантата в организме реципиента.

В течение шести месяцев доза и комбинации гипотензивных средств должны быть пересмотрены, так как происходит синдром ускользания эффекта контроля АД за счет применения иммуносупрессии и глюкокортикостероидов.

Для достижения целевого АД у пациентов после трансплантации почки применять комбинации блокаторов РААС с включением алискирена нецелесообразно, так как приводит к ухудшению функции трансплантата.

Положения, выносимые на защиту

1) У пациентов с терминальной стадией ХБП, имеющих артериальную гипертонию в анамнезе более пяти лет, после проведения трансплантации почки сохранялась в 100% случаев артериальная гипертония, которая потребовала усиления комбинированной гипотензивной терапии. У больных терминальной стадией ХБП нет необходимости достигать жесткого контроля АД перед трансплантацией почки, так как при выраженном снижении системного АД происходит ухудшение функции почки.

2) На седьмые сутки после трансплантации почки оптимальный уровень АД оказался в пределах 125/75 - 135/85 мм рт.ст. Сформировалась Jобразная кривая зависимости уровней АД и стабильности почечного кровотока, изменений СКФ, креатинина и протеинурии. На фоне применения иммуносупрессивной и кортикостероидной терапии в течение шести месяцев необходимо проводить коррекцию гипотензивной лекарственной терапии с увеличением доз и комбинаций препаратов в целях сохранения контроля АД, что позволит максимально сохранить функцию трансплантата.

3) Комбинированная блокада РААС с использованием прямого блокатора ренина (алискирена) при снижении АД ухудшает функцию трансплантата за счет снижения СКФ, повышения уровней креатинина, мочевины и протеинурии, что увеличивает относительный риск отторжения трансплантата.

Внедрение результатов исследования Данный метод фармакологической коррекции уровня АД и выявленной органопротекции на трансплантат у больных после трансплантации почки может быть использован не только в специализированных центрах оказания нефрологической помощи, но и врачами терапевтических специальностей (терапевты, кардиологи, эндокринологи), а также специалистами по заместительной терапии. Результаты работы внедрены в работу Приволжского окружного медицинского центра, городской клинической больницы №38 г. Нижнего Новгорода.

Апробация работы Представлены доклады на нефрологической конференции 15 мая 2014 года (Санкт-Петербург), на II-ом съезде терапевтов Приволжского федерального округа 25 октября 2013 года (Нижний Новгород), на IX-ом Национальном конгрессе терапевтов 14 ноября 2014 года (Москва), на XVII-ой XVIII-ой «Неделе здорового сердца» 23 марта 2013 г. и 20 марта 2014 г. (Нижний Новгород), совместном заседании проблемной комиссии Нижегородской государственной медицинской академии 22 января 2015 г.

Публикации По материалам диссертационной работы издано три печатные статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, посвященных описанию клинического материала, методов и результатов проведенного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы содержит 136 наименований, включая 35 отечественных и 101 иностранных авторов.

Работа проиллюстрирована 10 рисунками и 21 таблицей.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Раздел 1. Современное понятие о хронической болезни почек и хронической почечной недостаточности.

В настоящее время в реальную клиническую практику здравоохранения России внедрен термин хронической болезни почек (ХБП), что укрепило позиции сердечно-сосудистого континуума в патофизиологическом поражении сердца, но и утвердило параллелизм изменений других органов мишеней, включая, почки [33]. Снижение функциональной активности почек, по современным представлениям, является самостоятельной и важной причиной ускоренного развития патологических изменений сердечнососудистой системы, что обусловлено рядом метаболических и гемодинамических нарушений, которые развиваются у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации. Поражение почек выдвигают на первый план нетрадиционные, «почечные» факторы сердечнососудистого риска: альбуминрия/протеинурия, системное воспаление, оксидативный стресс, анемия, гипергомоцистеинемия и др. [15, 35] Под ХБП в настоящее время понимают наличие у пациента любых маркеров, связанных с повреждением почек и персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза [33].

К таким маркерам относят:

повышенную альбуминурию/протеинтурию;

стойкие изменения в осадке мочи (эритроцитурия, цилиндрурия, лейкоцитурия);

изменение электролитного состава крови и мочи;

изменения почек по данным визуализационных методов исследования;

патоморфологические изменения в ткани почек, выявленные при прижизненной биопсии;

стойкое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2.

Все существующее множество хронических заболеваний почек вне зависимости от их этиологии, запуская цепочку последовательных структурнофункциональных изменений почечной паренхимы, приводит к стойкому нарушению функции почки – хронической почечной недостаточности (ХПН), терминальной почечной недостаточности (ТПН) и летальному исходу.

Таблица 1.

Распространенность ХБП в мире по данным популяционных исследований.

Страна Исследование Распространенность ХБП 1-5 стадии, % 3-5 стадии, % США NHANES, 1999-2006 15 8,1 Китай Beijing Study, 2008 14 6,5 Япония Imai и соавт., 2007 - 18,7 Австралия AusDiab, 2008 13,4 7,7 Нидерланды PREVEND, 2005 17,6 Испания EPRICE, 2005 12,7 Конго Kinshasa study, 2009 12,4 8 Суммарный анализ многочисленных публикаций показал, что почечный и кардиоваскулярный прогноз существенно зависит от уровня расчетной СКФ (таблица 1). В классификации ХБП было предложено разделять ее на пять стадий [64, 103]. Согласно данной классификации, ТХПН отмечается у пациента при снижении СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2, что требует проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ): диализа или трансплантации донорской почки.

Раздел 2. Критерии оценки нефропротективных свойств.

Следует помнить о том, что в клинической практике ухудшение функционального состояния почек часто оказывается незамеченным. Для мониторирования функции почек в рутинной практике используется уровень креатинина, что не всегда отражает истинное положение дел функционального состояния почек в динамике. При нормальном сывороточном креатинине возможны значительные колебания скорости клубочковой фильтрации [89], особенно, у пожилых. В исследовании J.Freidman и соавт. было показано, что при нормальном уровне креатинина плазмы крови у трети больных наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу креатинина за сутки менее 60 мл в 1 мин [63]. Креатинин является конечным продуктом метаболизма мышечной ткани и существенно зависит от мышечной массы конкретного человека. Поэтому креатинин на уровне 130 мкмоль/л может быть абсолютно нормальным значением для пациента с большой мышечной массой и, наоборот, отражать значимую почечную дисфункцию у больного с минимальной массой мышечной ткани [89]. Креатинин лишь на 90% фильтруется в клубочке и на 10% секретируется почечными канальцами, что дает возможность увеличения его секреции почечными канальцами при почечной недостаточности и приводит к неточности оценки СКФ по клиренсу креатинина. По мере старения уменьшаются и мышечная масса, и клиренс креатинина. При этом сывороточный уровень остается неизменным, что не означает неизменную функцию почки [105].

Мочевина также является плохим маркером почечной дисфункции.

Мочевина представляет собой конечный продукт метаболизма белка в печени, выделяемый почкой. В связи с этим ее уровень существенно зависит от потребления белка и скорости его метаболизма. Почечный обмен мочевины также очень сложен и включает не только фильтрацию, но и реабсорбцию в проксимальных канальцах, что обеспечивает почечную рециркуляцию [89, 105]. Таким образом, рутинные тесты могут не выявлять имеющуюся дисфункцию почек, что делает проблему нефропротекции у лиц высокого риска особенно актуальной. Жесткими конечными точками у больных с нарушенной функцией почек являются лишь смертность от ТХПН и необходимость гемодиализа и трансплантации почек.

Для того чтобы оценить нефропротективные эффекты в более сжатые сроки, у больных с начальными проявлениями почечной дисфункции во многих исследованиях используют "суррогатные" точки, такие как микроальбуминурия и степень протеинурии, скорость снижения клубочковой фильтрации, время, необходимое для удвоения уровня креатинина плазмы и др. Все эти показатели имеют непосредственное отношение к развитию и прогрессированию ХПН и наступлению жестких конечных точек. Разумно предполагать, что влияние на промежуточные (или суррогатные) точки при ХПН будет сопровождаться позитивными изменениями и в отношении более жестких конечных точек, что определяет прогноз больных ХТПН.

В последнее время все чаще говорится об изменении структуры смертности и формировании осложнений при ХТПН. Причинами конечных точек при ХТПН все чаще становятся сердечно-сосудистые осложнения и смертность. Этот факт предопределяет новые факторы риска у больных ХТПН, такие как степень повышения артериального давления, дислипидемия, формирование инсульта или инфаркта, внезапной коронарной смерти. После активизации второго и третьего этапов лечения ХТПН, наблюдается большой интерес в современным факторам риска у больных после трансплантации почек и анализ заболеваемости и смертности среди данной категории больных.

Все чаще исследователи начинают отмечать, что эффективность контроля за факторами риска сердечно-сосудистого континуума снижают не только сердечно-сосудистую смертность у пациентов после трансплантации почки, но и сохраняют более длительно функциональную стабильность трансплантата.

Наиболее агрессивным фактором, ухудшающим функциональную стабильность трансплантата, является АГ. При увеличении степени повышения АД усиливается риск поражения трансплантата, что коррелирует с длительностью АГ и ее степени.

Раздел 3. Причины формирования АГ после трансплантации почки.

Причины АГ после трансплантации почки (ТП) разнообразны [62].

Среди них: действие кортикостероидов [62, 134], гипертензивный эффект циклоспорина А и других иммуносупрессоров, дисфункция трансплантата, стеноз артерии трансплантата, прессорный эффект собственных почек реципиента [64, 88].

Патогенетические механизмы АГ после ТП также существенно различаются. Если в одних случаях (действие кортикостероидов, дисфункция трансплантата) - это ретенция натрия и воды и расширение внеклеточного объема, то в других - активация ренин-ангиотензинной системы (прессорный эффект собственных почек, стеноз почечной артерии, хроническое отторжение трансплантата) [64].

В механизме АГ, индуцируемой действием циклоспорина А, ключевое значение имеет ингибирование кальцинейрина. Показано, что подавление функции кальцинейрина в нейронах сопровождается повышенным высвобождением нейротрансмиттеров, следствием чего является активация симпатической нервной системы. Ингибирование кальцинейрина в почках способствует задержке ими натрия и воды, а в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов - вазоконстрикции. Конечным результатом этих эффектов является формирование АГ [127].

Обсуждается также значение таких факторов как пересадка почки от донора с наследственной предрасположенностью к АГ или уже имеющего АГ. В этом случае рецидив АГ у реципиента зависит от высокой активности РААС в других органах и системах пораженного организма донора. Наличие нефросклероза любой этиологии, который протекает с гипертонической реакцией, указывает на тот факт, что активация РААС в организме донора воздействует не только на сосудистое звено за счет активности циркулирующей РААС в организме, но и за счет активации тканевой РААС, которая разрушает органы мишени ХТПН с другой стороны [86].

Иногда причиной АГ может быть эритроцитоз, нередко возникающий после ТП [64]. Кроме того, определенную роль играют генетические факторы.

Высокая частота гипертонии после трансплантации почек способствует увеличению риска СС осложнений и смертности у больных после трансплантации почек. Хотя высокоочищенный циклоспорин значительно улучшил результаты после трансплантации почки, он остается одной из основных причин формирования АГ после трансплантации органов. В основе патофизиологических механизмов формирования циклоспорин-индуцированной гипертензии лежат повышение активности симпатической нервной системы, вазоконстрикция сосудов почек, задержка натрия и воды.

АГ также может быть связана со снижением выживаемости трансплантата, что требует агрессивного лечебного вмешательства. Блокаторы кальциевых каналов и сартаны могут иметь некоторые преимущества по сравнению с ингибиторами АПФ для лечения АГ при стабильной функции почечного трансплантата. Тем не менее, выбор наиболее подходящего гипотензивного средства необходимо обращать внимание на возможность фармакокинетического взаимодействия с иммуносупрессивными препаратами. На сегодня нет общепринятой концепции гипотензивной терапии у больных после трансплантации почки, что не позволяет создать современных рекомендаций по тактическим подходам снижения артериального давления у больных после трансплантации почки.

Последние исследования с использованием иммуносупрессии на основе такролимуса вызывает меньшие риски формирования АГ по сравнению с циклоспорином. К сожалению, пациенты, получавшие такролимус и имевшие до периода трансплантации АГ, не нормализовали повышенные уровни АД, а только имели меньшее число антигипертензивных препаратов для достижения целевого АД после трансплантации. Отмечено, что переход с приема циклоспорина на такролимус показал достоверное снижение уровня АД. Таким образом, такролимус может быть ассоциирован с вероятным менее агрессивным влиянием на сердечно-сосудистый риск у пациентов после трансплантации почки.

Раздел 4. Влияние повышенного артериального давления на выживаемость трансплантата.

Важной задачей консервативной терапии больных после трансплантации почки является профилактика сердечно-сосудистых событий. Ежегодный уровень смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть) у пациентов после трансплантации почки составляет 3,5 - 5% случаев в год, что оказывается в 50 раз выше, нежели в общей популяции [107]. У 40% пациентов в течение 36 месяцев после трансплантации почки развивается то или иное сердечно-сосудистое событие [135]. Классические факторы сердечно-сосудистого риска у таких пациентов остаются теми же, что и в общей популяции (курение, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, ожирение или избыточная масса тела, артериальная гипертензия, дислипидемия), однако их патогенетическая роль значительно возрастает [54, 89 - 91, 107, 132].

В общей популяции имеется четко доказанная взаимосвязь: эффективный контроль артериального давления предотвращает развитие сердечнососудистых заболеваний и прогрессирование нарушения функции почки [9].

У пациентов после трансплантации почки артериальная гипертензия (АГ) встречается в 60 - 80% случаев [46, 83, 96, 108] и данный фактор оказывает значительное негативное влияние на выживаемость реципиента и трансплантанта.

В работе OpelzG. с соавт. [108] был выполнен анализ семилетнего наблюдения за 30 тысячами пациентов после трансплантации почки. Авторы показали, что риск нарушения функционирования трансплантата возрастает в зависимости от уровня как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) давления. Причем, при каждом увеличении САД на 9 мм рт.ст. в диапазоне от 140 мм рт.ст. до 179 мм рт.ст. относительный риск нарушения функции трансплантата возрастает на 16-20% независимо от сердечнососудистых причин или нарушения функции трансплантата. При увеличении ДАД на 9 мм рт.ст. в диапазоне от 90 мм рт.ст. до 109 мм рт.ст. увеличение относительного риска достигает 7-10%.

При анализе группы с САД большим или равным 180 мм рт.ст. прирост относительного риска составил 106% по сравнению с группой, имеющих уровень 140 мм рт.ст., а в группе с ДАД выше или равном 110 мм рт.ст. увеличение относительного риска составило 42%. Таким образом, вероятнее всего, уровень САД является более жестким предиктором выживаемости трансплантанта нежели уровень ДАД. В 2005 году публикация того же автора [107] показывает, что снижение САД менее 140 мм рт.ст. значимо улучшает долгосрочные прогнозы больных после трансплантации (относительный риск 0,79) по сравнению с теми реципиентами, у которых отмечался более высокий уровень САД.

Последние работы по эффективности контроля АД после трансплантации почки показали, что данная проблема на сегодня не решена. Vetromile F.

С. c cоавторами [116] показал, что через год после трансплантации почки только 10,5% реципиентов имели нормальный уровень АД без лечения, 41% контролировали АД медикаментозно. Каждый третий реципиент (32,5% пациентов) несмотря на прием гипотензивной лекарственной терапии не контролировали АД с помощью медикаментов. 16% реципиентов имели резистентную АГ, которая на фоне четырех групп лекарственных средств не имела контроля АД в течение суток.

Одномерный регрессионный анализ показал, что резистентная гипертония сформировалась у реципиентов с большей массой тела, имеющих трансплантированный орган от более пожилых доноров, имеющих в анамнезе АГ, отсроченная функция трансплантата, наличие метаболического синдрома у донора. Риски формирования резистентной гипертонии у реципиента за счет патологии донора увеличивались на 30% (69.2 против 51.9%). В том случае, если у самого донора были диагностированы в анамнезе гликемия натощак, повышение гликированного гемоглобина, микро- или макроалбуминурия, повышенный уровень триглицеридов или мочевой кислоты, более низкий уровень СКФ, то риски тяжелой артериальной гипертонии удваивались.

Мультивариантный анализ показал, что возраст реципиента (р0,001), низкий уровень расчетной СКФ (р=0.037), наличие альбуминурии (р0.001) являются наиболее сильными факторами риска развития резистентной гипертонии. Сегодня есть предположение, что ассоциация метаболического синдрома (как у донора, так и у реципиента) и резистентной артериальной гипертонии самая сильная связь по сравнению с другими факторами риска.

AzancotM.A. с соавторами отметил, что любой уровень артериального давления по данным суточного измерения АД (дневное, ночное, суточное) или по данным дневников контроля оказался достоверно выше у пациентов после трансплантации почки по сравнению с группой контроля пациентов с ТХПН. Оказалось, что доля пациентов с ночной гипертонией и non-dipper была выше в группе трансплантированных больных (68,5% против 47,4%, р=0,03). Многомерный регрессионный анализ показал, что проведение трансплантации почки является самостоятельным независимым предиктором формирования гипертонии, особенно, ночной [85].

Результаты СМАД выявили, что только 5% пациентов после трансплантации почки остались нормотониками (АД в течение 24 часов 130/80 мм рт.ст.). В течение месяца у 29% больных сформировалась гипертония, высоких степеней. Сильная, прямая корреляционная связь была выявлена между САД и ДАД с уровнями креатинина сыворотки, суточной протеинурии и уровнем триглицеридов (р0,025 для каждого показателя). Уровень креатинина сыворотки сразу после трансплантации и в течение первого года после трансплантации почки из месяца в месяц более агрессивно провоцировал формирование ночного уровня АД. С другой стороны, уровень АД оказался единственным значимым предиктором повышения уровня креатинина в течение первого года после трансплантации почки (р0,0001; r2=0,49) и суточной протеинурии (r2=0,39; P=0,005).

Эти результаты ставят основную задачу по улучшению длительного прогноза: после трансплантации почки поддержание целевого уровня АД является одной из важнейших целей лекарственной терапии пациентов, что позволит сохранить функцию трансплантата и снизить сердечно-сосудистые риски [33, 79, 92, 109, 129].

Целевой уровень АД у реципиентов согласно рекомендациям NKF KDOQI (2002 г.) [92] должен быть меньше чем 130/80 мм рт.ст., тогда как при наличии протеинурии 500 до 1000 мг/г целевой уровень АД должен быть еще ниже – менее 125/75 мм рт.ст. [79]. Последние Европейские и Американские рекомендации по лечению артериальной гипертонии формируют разногласия между целевыми уровнями АД. Ослабление требований к снижению целевых уровней АД не приведет к более эффективному контролю АД, а у больных после трансплантации почки приведет к более быстрому прогрессированию поражения органов-мишеней и повышению риска сердечно-сосудистой смертности с одной стороны, и повышению риска несостоятельности функции трансплантата с другой стороны.

Хроническая сосудистая реакция отторжения трансплантата является наиболее частой причиной утраты функции пересаженной почки. В патогенезе гипертензивного повреждения трансплантата вовлечены медиаторы из различных внеклеточных систем, включая РААС. Протеинурия, которая встречается как результат повышенного внутриклубочкового давления, также обладает прямым нефротоксическим действием. Защищая трансплантат посредством снижения АД, антигипертензивные препараты могут также оказывать прямое влияние на механизмы повреждения трансплантата. Применение современных гипотензивных средств приводит к снижению активности РААС, органопротекции трансплантата и снижении повреждающего эффекта активированной РААС как внутритканевой, так и циркулирующей в крови. Снижение активности РААС у пациентов с трансплантированной почкой будет проявляться в виде снижения клубочкового давления, стабилизации его функции и снижении протеинурии. Поэтому антигипертензивные препараты, оказывающие прямое влияние на внутрипочечные механизмы, могут обладать нефропротективным действием. Снижение АД является эффективным способом предотвращения или замедления прогрессирования повреждения трансплантата.

Раздел 5. Консервативная терапия хронической болезни почек, включая пациентов после трансплантации почки.

Консервативное лечение ХПН направлено на замедление ее прогрессирования. Назначение режима труда и отдыха, коррекция факторов риска, диета, адекватное медикаментозное лечение значительно улучшает функцию почек и позволяет отсрочить время наступления ТХПН [33, 103].

В России, по данным Регистра Российского диализного общества, в 2007 году различные виды заместительной почечной терапии получали более 20 тысяч человек, ежегодный прирост числа этих больных в среднем составляет 10,5% респондентов. В нашей стране средний возраст больных, получающих заместительную почечную терапию, составляет 47 лет, то есть в значительной мере страдает молодая, трудоспособная часть населения. В последнее пятилетие, несмотря на определенный прогресс в развитии заместительной почечной терапии в России, обеспеченность населения РФ этими видами лечения остается в 2,5-7 раз ниже, чем в странах Евросоюза, в 12 раз ниже, чем в США [2]. Более сложная проблема в РФ остается за подготовкой и проведением трансплантации почки у пациентов ТХПН, особенно, ведение больных данной категории после проведенной операции.

В настоящее время нет противопоказаний к назначению какой-либо группы гипотензивных препаратов у пациентов после трансплантации почки, а выбор конкретного класса лекарственных средств должен определяется наличием коморбидных состояний [38, 92]. Более того, учитывая множество причин и механизмов повышения АД у пациентов после трансплантации почки, гипотензивная терапия должна быть комбинированной [33, 43, 92, 79, 109, 129].

Антагонисты кальция (АК), вероятнее всего, обладают большим потенциалом в отношении лечения АГ у больных после трансплантации почки, потому как в дополнение к доказанному гипотензивному эффекту обладают возможностью снижать циклоспорининдуцированную вазоконстрикцию [63, 84, 94]. За счет высокой вазодилатационной активности, особенно, в отношении артерий, применение антагонистов кальция становится приоритетным после трансплантации почки, так как они стабилизируют функцию почечной артерии и профилактируют возможный стеноз после оперативного вмешательства.

Метаанализ 60 исследований [43] у больных после трансплантации почки показал неожиданные результаты: АК снижали относительный риск нарушения функции трансплантанта на 25% и улучшали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в среднем на 4,5 мл/мин, тогда как применение иАПФ не сопровождалось значимым снижением риска нарушения функции трансплантанта, а в некоторых случаях приводило к снижению СКФ в среднем на 8,1 мл/мин. Это можно объяснить большим вазодилатирующим действием ИАПФ на венозную часть юкстагломерулярного аппарата, чем на артериальную, что может приводить к относительному ухудшению кровообращения в трансплантированной почке.

Прямое сравнение эффективности нифедипина и лизиноприла у больных после трансплантации почки подтвердило результаты мета-анализа. При применении АК функционирование трансплантата (показатель СКФ) оказался лучше на 20%, чем при применении иАПФ [102].

В настоящее время остается неясной роль блокаторов ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов после трансплантации почки. Эффективность препаратов в снижении уровня АД, а также их способность в экспериментах на животных предотвращать повреждение почки циклоспорином [95, 110] дает многообещающие перспективы в плане улучшения прогноза выживаемости трансплантата у реципиентов.

В клинических испытаниях у пациентов с ХПН блокаторы РААС показали способность замедлять скорость развития почечной недостаточности, снижать внутриклубочковое давление и оказывать антипротеинурическое действие [7, 33].

В исследовании REIN у пациентов с ХБП и протеинурией рамиприл по сравнению с плацебо показал достоверное замедление снижения скорости клубочковой фильтрации (0,53 против 0,88 мл/мин/месяц), антипротеинурический эффект (снижение протеинурии на 13%), а также снижение относительного риска развития ТХПН (-2,72 RR) на фоне сходного снижения АД в обеих группах [88, 124].

По данным мета-анализа сорок одного исследования Gansevoort R. [44] выявил, что иАПФ по сравнению с АК или ББ способны оказывать больший антипротеинурический эффект (-39,9% против -17%) при сходном снижении уровня АД (-12% против -11,4%) у больных ХПН.

Были показаны преимущества различных ингибиторов АПФ при нефропатии на фоне СД 1 типа [60, 68], СД 2 типа [82], при АГ [72, 135], при первичных заболеваниях почек [44, 106], при сочетании этих патологий. Указанные работы далеко не исчерпывают весь список проведенных за последние десятилетия исследований, продемонстрировавших нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ.

Сведения об эффективности иАПФ среди больных после трансплантации почки неоднозначны. С одной стороны, имеются данные, свидетельствующие о положительном влиянии данной группы препаратов на прогноз. Десятилетнее наблюдение [71] за реципиентами (n = 70) показало, что применение иАПФ приводит к снижению риска развития летального исхода, сердечно-сосудистого события, отторжения трансплантанта, удвоения уровня креатинина по сравнению с контрольной группой (HR = 0,165; p =0,0018), а также уменьшается риск развития сердечно-сосудистого события изолированно (HR = 0,209; p=0,006).

С другой стороны, метаанализ Opelz G. с соавт. [108] не показал преимуществ от применения иАПФ у больных после трансплантации почки по сравнению с другими гипотензивными средствами. Данные мета-анализа основывались на том факте, что чем интенсивнее снижен уровень АД до целевых, тем эффективнее воздействие на трансплантированную почку и нормализацию ее функции.

Возможным объяснением низкой эффективности иАПФ у больных после трансплантации почки служит наличие нескольких потенциальных рисков совместного использования данной лекарственной группы и ингибиторов кальциневрина. Ингибиторы АПФ способны ухудшать клубочковую фильтрацию на фоне индуцированного ингибиторами кальциневрина атеросклеротического поражения почечной артерии [37, 52]. Циклоспорин/такролимус формируют тенденцию к повышению концентрации калия в плазме, а этот эффект может быть усилен сопутствующим применением иАПФ [92]. иАПФ способны индуцировать анемию у пациентов после трансплантации почки, что может быть клинически значимо на фоне применения циклоспорина А [37, 81]. Вероятно, что указанные выше особенности лекарственного взаимодействия могут снизить выживаемость трансплантата и ухудшить прогноз пациента.

Наряду с достигнутыми при помощи иАПФ успехов в нефропротекции стал возрастать интерес и к препаратам группы блокаторов рецепторов ангиотензина 2: сартанам. В последнее десятилетие появился целый ряд доказательных данных, демонстрирующих, что БРА также обладают выраженным нефропротективным эффектом. В исследовании MARVAL [101] выявлено достоверное и значительное (почти в 2 раза) уменьшение альбуминурии у больных с диабетической нефропатией на фоне приема валсартана (по сравнению с амлодипином). В исследовании RENAAL среди пациентов с диабетической нефропатией применение лозартана привело к достоверному снижению рисков удвоения концентрации креатинина на 25%, наступлению ТХПН на 28% и снижению уровня протеинурии у пациентов на 35% [131]. Это исследование впервые установило, что применение лозартана в дозе 100 мг в сутки у больных ТХПН позволило снизить комбинированную точку: сердечно-сосудистая смертность и потребность в гемодиализе.

В исследовании IDNT [123] подтверждено, что ирбесартан благоприятно влияет на функцию почек при уже выраженной нефропатии: препарат снижал риск удвоения уровня креатинина в сыворотке крови на 33% по сравнению с плацебо и на 37% по сравнению с амлодипином. Кроме того, ирбесартан уменьшал риск прогрессирования поражения почек или смерти по сравнению с амлодипином (на 23%) или с плацебо (на 20%). Исследование IRMA-2 [128] подтвердило предыдущие данные у пациентов с более тяжелой ХПН и выявило нефропротективный эффект ирбесартана на всех этапах формирования нефропатии (снижение микроальбуминурии). Впервые было установлено, что нефропротекция является дозозависимым эффектом сартанов: в дозе 300 мг/сут препарат позволил достичь нормоальбуминурии у 34% больных, тогда как на фоне приема 150 мг препарата – только у 24% пациентов.

Анализируя действие бета-блокаторов на течение АГ и риски сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, сегодня невозможно ответить о их эффективности у пациентов с повышенным уровнем АД. Бета-блокаторы (ББ) достоверно доказали свою эффективность в общей популяции среди больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), а также среди больных с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) и ХСН, что выражалось в снижении общей и сердечно-сосудистой смертности [8, 9]. Как было показано ранее, риск развития сердечно-сосудистой патологии и сердечно-сосудистых событий у больных после трансплантации почки значительно возрастает, а наличие признаков ГЛЖ является независимым предиктором летального исхода у 60% пациентов с ТХПН [57]. Вероятно, применение ББ у больных после трансплантации почки могут профилактировать риски формирования ХСН и внезапной коронарной смерти. Так же применение ББ потенцирует эффективность снижения и контроля АД в течение суток при применении любой комбинации с включением ББ. Таким образом, применение ББ в лечении АГ у пациентов после трансплантации почки представляется более чем оправданным.

Когорта рандомизированных исследований показала, что прием иАПФ или сартанов обеспечивает возможность замедлять или приостанавливать прогрессирование хронических заболеваний почек, улучшая прогноз больных и отдаляя наступление терминальной почечной недостаточности. Препараты этих групп составляют основу ренопротективной терапии даже при отсутствии АГ [103]. Но результаты применения блокаторов РААС у пациентов после трансплантации почки не показали достоверных органопротективных результатов терапии, особенно, в случае применения ИАПФ. Совершенно неизвестно, насколько эффективным будет контроль АД и профиль безопасности при применении в первой линии комбинации сартанов и антагонистов кальция у пациентов после трансплантации почки.

Раздел 6. Возможности использования «двойной блокады» РААС у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Большинство экспертов считают, что с точки зрения органопротекции комбинация ингибиторов АПФ и БРА является весьма перспективной [19, 27, 55, 69, 100]. Теоретически это обосновывается более полным и надежным ингибированием нежелательных эффектов ангиотензина II в органах и тканях, предотвращением избыточного повышения содержания ангиотензина II в крови, увеличением продукции окиси азота, метаболическими эффектами препаратов и другими благоприятными свойствами. С одной стороны, БРА позволяют избежать постепенного «ускользания» эффекта блокады РААС, свойственного ингибированию АПФ; с другой стороны, фармакологические эффекты ингибиторов АПФ опосредуются не только влиянием на РААС, но и торможением деградации брадикинина. Таким образом, при комбинировании ингибиторов АПФ и БРА следует говорить не только о дублировании их фармакодинамических механизмов, но и о комплементарном действии препаратов с учетом их отличий физиологического действия на РААС [17].

Логично предположение, что добавление БРА к ингибиторам АПФ, особенно, у больных высокого сердечно-сосудистого риска, способно обеспечить более выраженную, чем при монотерапии этими препаратами, защиту сосудов и органов-мишеней, а также оказывать дополнительный антигипертензивный эффект, что будет способствовать улучшению органопротекции и снижению рисков исходов. Эта комбинация может оказаться весьма полезной для больных СД, нефропатией и гипертрофией левого желудочка.

Действительно, целый ряд доказательных данных продемонстрировал, что комбинирование ингибиторов АПФ и БРА друг с другом способствует, прежде всего, более выраженному и надежному контролю АД и дополнительному улучшению органопротекции в плане регрессии гипертрофии левого желудочка и снижению протеинурии у пациентов [58, 118].

Результаты исследования CALM [118] подтвердили преимущества применения комбинации лизиноприла и кандесартана по сравнению с монотерапией одним лизиноприлом или кандесартаном. Совместное применение этих препаратов у пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и альбуминурией обеспечивало лучший контроль АД (снижение САД на 25,3 мм рт.ст. и ДАД на 16,3 мм рт.ст.). Параллельно было получено, что комбинированная терапия блокаторами РААС приводит к более эффективному контролю соотношения альбумин/креатинин мочи (50% снижения при комбинации, 24% при применении кандесартана и 39% при применении лизиноприла) по сравнению с монотерапией.

В исследовании COOPERATE [58] была доказана эффективность комбинации трандолаприла и лозартана у больных с недиабетической нефропатией. Комбинированной конечной точкой в данном исследовании являлось время до достижения удвоения концентрации креатинина и развитие ТХПН.

Вероятность ее возникновения оказалась на 24% ниже в группе комбинированной терапии по сравнению с группой трандолаприла (р = 0,018) и на 20% ниже по сравнению с группой лозартана (р = 0,016).

В работе Kincaid-Smith P. [65] было показано, что двойная блокада РААС по сравнению с увеличением дозы иАПФ на 50% у пациентов с ХБП приводит к более выраженному снижению протеинурии на 25% (р0,02) на фоне более эффективного контроля САД на 6% (р0,002) в группе комбинированной терапии.

Правда, крупное многоцентровое исследование ONTARGET показало, что использование двух блокаторов РААС повышает риски побочных эффектов данной комбинации. Исследование было спланировано с целью изучения клинической эффективности и безопасность стратегии двойной блокады РААС с помощью совместного применения рамиприла и телмисартана. Исследование включало в себя свыше 25 тысяч пациентов высокого и очень высоко сердечно-сосудистого риска, и продолжительность наблюдения за ними составила более 5,5 лет. В параллельных группах исследовалась эффективность применения телмисартана, рамиприла и их комбинации. Анализ почечных эффектов изучаемых стратегий лечения [119] показал, что телмисартан и рамиприл обладают выраженным, но сравнимым нефропротекторным действием. Первичная конечная точка по почечным эффектам была комбинированной и включала необходимость в гемодиализе, удвоение уровня сывороточного креатинина и смерть. Частота этой первичной конечной точки была сходной в группах телмисартана и рамиприла – 13,4 и 13,5% соответственно (RR 1,00, 95% ДИ 0,92-1,09). Однако в группе комбинированной терапии риск этих событий возрастал до 14,5% (p=0,037), что было связано с развитием выраженной гипотонии на фоне применения комбинированной терапии. В качестве вторичной конечной точки учитывались необходимость в гемодиализе и удвоение уровня сывороточного креатинина. Результаты по этим показателям так же оказались сравнимыми в группах монотерапии (2,21% при приеме телмисартана, 2,03% на фоне использования рамиприла) и несколько выше (2,49%, p=0,038) в группе комбинированной терапии. СКФ в наименьшей степени снизилась в группе рамиприла (на 2,82 мл/мин/1,73 м), немного больше – в группе телмисартана (на 4,12 мл/мин/1,73 м, p0,0001) и больше всего – в группе комбинированной терапии (на 6,11 мл/мин/1,73 м, p0,0001). Кроме того, на фоне лечения комбинацией было больше всего случаев отмены препаратов из-за побочных эффектов со стороны почек (1,5% по сравнению с 0,7% в группе рамиприла и 0,8% в группе телмисартана). Однако прогрессирование экскреции альбумина с мочой было достоверно меньшим в группах телмисартана и комбинированной терапии, чем в группе рамиприла.

Количество новых случаев микро- или макроальбуминурии было сравнимым в группах монотерапии (11,1% на фоне приема телмисартана против 11,8% при лечении рамиприлом), но достоверно меньшим в группе комбинированной терапии (10,4%, p=0,003). Авторами работы был сделан вывод, что у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском телмисартан столь же эффективен в предупреждении прогрессирования почечной дисфункции, как и рамиприл. Комбинированная терапия этими препаратами, хотя и уменьшала протеинурию в большей степени, чем монотерапия, в целом ухудшала почечные исходы по сравнению с монотерапией. Телмисартан не уступал рамиприлу по своим органопротективным возможностям. Однако предположение о дополнительных преимуществах комбинированного применения этих двух ингибиторов РААС не оправдалось в зоне оптимального уровня АД, а оказалось наиболее эффективным в плане профилактики тяжелой альбуминурии в зоне уровней АД нормального или высоко нормального давления.

Причинами такого расхождения теории и практики могли быть низкая доля больных со значимым нарушением функции почек (экскреция альбумина более 1 г/сут отмечается у 5% больных с нефропатией), использование препаратов в полной дозе (тогда как рекомендациями предусматривается титрование с постепенным повышением дозы), частым формированием гипотонии, ухудшающей функции почек и др.

Раздел 7. Анализ возможностей применения прямого блокатора ренина у больных с компроментированной почкой.

Внедрению алискирена в клиническую практику предшествовала серия экспериментальных работ, а также патофизиологическое подтверждение о повышении концентрации ренина в плазме крови при применении любого из блокаторов РААС: ИАПФ или сартана. При использовании любого из блокаторов РААС было доказано, что как ИАПФ, так и БРА тормозят необратимое ухудшение функции почек при хронических заболеваниях почек с протеинурией. Эталонным доказательством нефропротективного действия ИАПФ являются результаты исследований REIN. В исследовании RENAAL [131] было доказано снижение смертности от причин ТХПН и потребности в гемодиализе. Нефропротективные свойства сартанов так же продемонстрированы в исследования IRMA2, IDNT [100].

Первым прямым ингибитором ренина является алискирен, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях. Алискирен обладает достаточной до 36 часов продолжительностью действия, при котором происходит эффективно снижение повышенного АД даже в режиме монотерапии. Продолжительность действия и снижение отрицательных воздействий на РААС со стороны иАПФ и сартана позволило рассматривать алискирен как инновационный подход к лечению АГ [42, 104].

Выраженный антигипертензивный эффект алискирена, сохраняющийся при АГ высокого и очень высокого риска, а также способность этого препарата защищать органы-мишени, в том числе за счет стабилизации функции эндотелия, позволило предполагать о его эффективности в плане снижения альбуминурии у пациентов с поражениями в почках. Установлено, что ренин и его предшественники непосредственно индуцируют увеличение экскреции альбумина с мочой. Способность алискирена снижать АД, уменьшать мочевую экскрецию альбумина подтверждена также и в клинических работах. Таким образом, прямые ингибиторы ренина могут обуславливать уменьшение альбуминурии, особенно при комбинации их с сартанами, позволяющей достичь оптимальной степени блокады РААС, необходимой для устранения генерализованной и локальной почечной дисфункции эндотелия [121].

РААС играет ключевую роль в регуляции АД, а гиперактивация РААС приводит к развитию АГ и поражению органов-мишеней [104]. Важно отметить, что алискирен не полностью блокирует активность РААС [121]. Связываясь непосредственно с ренином и угнетая его активность, алискирен уменьшает образование ангиотензина 1 и ангиотензина 2, и тем самым обеспечивает контроль именно гиперактивной РААС, так же как иАПФ и БРА.

При применении алискирена активность ренина плазмы снижается не более чем на 50–80%. При этом, никогда в экспериментах на животных не была отмечена 100% блокада активности ренина. Частичная блокада активности ренина может вызвать эффективный гипотензивный контроль АД [113, 121].

При использовании в комбинации с иАПФ или БРА, алискирен снижает активность ренина плазмы менее интенсивно – не более, чем на 40% [74, 75].

Угнетение образования ангиотензина II при применении иАПФ или блокада его эффектов при применении БРА приводят к увеличению секреции ренина почками. Следовательно, иАПФ и БРА стимулируют компенсаторное повышение активности ренина плазмы и в результате иАПФ и БРА обеспечивают только частичное подавление РААС [104]. Использование прямого ингибитора ренина алискирена приводит к снижению гиперактивации РААС в начальной части ее каскада [75], что напрямую связано со снижением интегрального кардиоваскулярного и кардиоренального риска и может быть использовано для нефропротекции.

В работе Циганковой О.В. [25] у 155 больных с АГ и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) 2-3 функционального класса NYHA и ХПН 1-3 стадии при сравнении схем терапии эналаприл / лозартан / алискирен / алискирен + лозартан было показано, что через год наблюдения наибольшим влиянием на степень снижения АД (снижение САД на 28,5% (р=0,008), а ДАД на 24% (р=0,006), уменьшение МАУ (на 48,7%, р=0,001), повышение СКФ (на 22,2%, р=0,001) обладает комбинация алискирен + лозартан. Монотерапия алискиреном так же показала свои преимущества перед монотерапией эналаприлом или лозартаном (снижение САД/ДАД на 18,7%/20,2% соответственно, снижение МАУ на 43,8% по сравнению с ИАПФ или сартаном и, аналогично, повышение СКФ на 20,3%).

В работе Циганковой О.В. проводилось изучение концентрации ренина плазмы. Известно, что концентрация ренина плазмы изменяется в обратной зависимости от его активности [1, 42]. Применение блокаторов РААС (ингибитором АПФ или сартаном) может привести к гиперактивности начального каскада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но концентрация ренина и проренина при этом снижается. Суммарный эффект приводит к снижению активности всей РААС. В группах терапии концентрация ренина плазмы через 12 месяцев наблюдения была высоко достоверно ниже значений, зафиксированных на момент поступления в стационар: на 67,6% в группе эналаприла (p0,001) и на 77 % в группе лозартана (p0,001). Снижение аналогичного показателя в группе алискирена составило 230% (р0,001), а в группе алискирен + лозартан – 180% (р0,001). Таким образом, принципиально важной является способность алискирена снижать активность ренина плазмы, непосредственно ассоциированного с увеличением риска сердечнососудистых заболеваний, вне зависимости от «гиперренинового» или «гипоренинового» характера АГ.

Активность ренина плазмы рассматривается на сегодняшний день как самостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, ХСН, ИБС. Ранее было установлено, что вне зависимости от применяемого лечения у пациентов с исходно высокой активности ренина плазмы прогноз был достоверно хуже. В исследовании Alderman и соавт. [47] у ранее нелеченых пациентов с АГ риск инфаркта миокарда возрастал на 25% при повышении активности ренина плазмы на каждые 2,0 нг/мл/ч. Повышение данного показателя ассоциировано с поражением органов-мишеней, включая нарушение функции почек [73, 76] и гипертрофией левого желудочка [122].

В исследовании AVOID у пациентов с АГ и диабетической нефропатией, получавших оптимальную гипотензивную терапию, включающую лозартан, к терапии добавлялся алискирен или плацебо. Через 6 месяцев у пациентов, получавших алискирен, отмечалось снижение среднего показателя альбумин/креатинин мочи на 20% (р0,001) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует об усилении нефропротективного эффекта алискирена в комбинации с БРА [122].

В исследовании ALTITUDE было представлено, что комбинация блокаторов РААС (сартан или ИАПФ) с алискиреном против плацебо не имела никаких преимуществ в плане снижения сердечно-сосудистой смертности и профилактики ренальных повреждений [48, 53, 59]. При этом, оказалось, что использование блокады РААС двумя препаратами увеличивало риск развития гипотонии, гиперкалиемии и диареи. Правда, пациенты, которые были включены в исследование ALTITUDE, имели средний уровень АД в зоне САД 137.3±16.2 и ДАД 74.1±9.8 мм рт.ст. Такие уровни АД, несомненно, могут привести к большему риску формирования тяжелых гипотоний за счет применения двухкомпонентной блокады, что в последующем ведет к ухудшению почечного кровотока и формирования почечных поражений.

В одном из последних исследований по комбинированной блокаде РААС VA NEPHRON-D было показано, что у пациентов с пораженной почкой (диабетическая нефропатия) применение данной комбинации не имеет смысла при ранее эффективном контроле АД [53, 59]. Таким образом, последние исследования показали, что активная блокада РААС в зоне гипотонии приводит к ухудшению почечного кровотока, повышает риски острого повреждения почки и формирования острой почечной недостаточности.

В этом случае, мы приходим к разноречивым выводам. Все рекомендации по трансплантации почки и дальнейшему ведению больных с трансплантированной почкой требуют снижения уровня АД ниже 130/80 мм рт.ст., и не отмечен нижний уровень АД. Предположительно установлен уровень АД в зоне 110/70 мм рт.ст. и выше. Все предыдущие исследования у пациентов с АГ высокого и очень высокого риска, диабетической нефропатией показали, что зона АД 110/70 мм рт.ст. является патологической у больных с поражением почки.

Таким образом, в современной трансплантологии неизвестны уровни наиболее безопасного уровня АД у пациентов после трансплантацией почки, особенно, если реципиент получает здоровую почку от донора. Неясно, возможно ли применение в первой линии антагониста кальция и сартана в целях контроля АД у пациентов сразу же после трансплантации почки. Нет ни одного исследования по применению алискирена у пациентов после трансплантации почки. Вероятно, при отсутствии эффективного контроля АД после трансплантации почки применения в схеме терапии алискирена может принести дополнительные преимущества по сравнению с комбинированной терапией любыми гипотензивными средствами. При этом никогда не анализировалась интенсивность снижения АД и ее безопасность у пациентов после трансплантации почки на фоне комбинированной терапии блокаторами РААС с использованием в комбинации прямого блокатора ренина.

Раздел 8. Ультразвуковые аспекты диагностики почечного кровотока.

Визуализация почечных сосудов и количественная оценка показателей почечного кровотока в настоящее время возможны при помощи неинвазивного метода ультразвуковой допплерографии [12].

В научной литературе накоплены обширные сведения о нормативных значениях различных показателей допплерометрии почечных артерий [9, 13, 20, 22, 26, 31, 45, 117]. Каждый показатель несет конкретную смысловую нагрузку и обладает определенным уровнем информативности, в комплексе они образуют достаточный диапазон оценочных критериев. Однако на практике одним показателям отдают предпочтение перед другими, иногда используя как диагностический критерий единственный показатель [9, 13, 22, 45, 117].

Как всякие функциональные параметры, показатели допплерометрии обладают определенной лабильностью и имеют доверительные пределы их колебаний. В практической работе нередко возникает необходимость динамического сонографического наблюдения больных, а также необходимость сравнения результатов исследования, проведенного с помощью различных ультразвуковых аппаратов и различными специалистами. Уголзависимые показатели, такие как линейные и объемные скорости кровотока, не являются достаточно информативными, поскольку при исследовании различными специалистами или одним и тем же специалистом, но в разное время, угол между сосудом и ультразвуковым лучом может меняться [125, 132].

Для нивелирования погрешности, связанной с различным углом сканирования и получения уголнезависимых величин, определяют ряд индексов, при расчете которых фактор угла сканирования присутствует как в числителе, так и в знаменателе. Одним из таких показателей является индекс резистентности (ИР) [22, 136]. С точки зрения физиологии этот показатель позволяет оценить состояние периферического сопротивления сосудов. Считается, что на индекс оказывает влияние податливость сосудистого русла, определяемое его способностью изменять свой объем при изменении внутрисосудистого давления. Этот параметр зависит от эластичности почечных артерий малого калибра и состояния окружающей их интерстициальной ткани. [22, 14].

Величина ИР при патологических состояниях формируется под воздействием двух противоположных механизмов: склеротических и инфильтративных процессов, повышающих периферическое сопротивление, и механизма артерио-венозного шунтирования крови, снижающего периферическое сопротивление артериального кровотока. Суммарное воздействие этих механизмов определяет величину ИР. Таким образом, соответствующее норме значение ИР в стволе почечной артерии не является свидетельством нормального состояния ренального кровотока. Напротив, значительное повышение сопротивления в дуговых артериях, может свидетельствовать о необратимом поражении клубочков [45, 66, 115].

В работе Квятковского Е.А. [16] по воспроизводимости допплерографических показателей почечного кровотока было показано, что ИР является наиболее стабильным показателем для оценки внутрипочечной гемодинамики и коэффициент его вариации при обследовании разными специалистами составил 6,7%.

В настоящее время большинство исследователей сообщают, что в условиях нормы ИР почечных артерий у взрослых не превышает 0,7, а на уровне дуговых артерий не превышает 0,57-0,58 [14, 16, 22].

По данным Захарова В.В. [11] при проведении трехкомпонентной иммуносупрессии (преднизолон, азатиоприн, сандиммун) одним их признаков острого криза отторжения трансплантанта являлось увеличение ИР почечной артерии 0,87. При легкой и средней степени отторжения IR может оставаться в пределах нормы или даже уменьшиться, что связывают с юкстагломерулярным шунтированием крови. Увеличение ИР почечной артерии может указать на транзиторную послеоперационную ишемию, острый тубулярный некроз, обструктивную уропатию [120]. При остром тубулярном некрозе ИР почечной артерии не превышает 0,82, размеры почки увеличиваются незначительно [1].

В диагностике хронического отторжения трансплантанта показатель ИР изолированно от других играет меньшую роль. Так, увеличение ИР внутрипочечных артерий свыше 0,75 наблюдалось у 47% пациентов с хроническим отторжением трансплантата, подтвержденным клинико-лабораторными методами, нефросцинтиграфией и биопсией, и лишь у 6% пациентов с нормальной функцией трансплантата. Чувствительность метода была низкой - 47,1%, специфичность составила 93,6% [67].

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Исследование выполнено на больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХПН), находившихся на лечении в Приволжском Федеральном Окружном медицинском центре г. Нижнего Новгорода с 2006 по 2010 гг.

Наше исследование основано на наблюдении пациентов с аллотрансплантированной почкой, для которых эффективный контроль АД является важным фактором выживаемости донорского органа в организме реципиента.

Достижение целевого АД происходит с помощью использования всех разрешенных антигипертензивных средств для лечения артериальной гипертонии, и могут использоваться различные схемы антигипертензивной терапии от однокомпонентной до многокомпонентной при достижении целевого уровня АД, которое на сегодня принято после трансплантации почки ниже 130/80 мм рт.ст.

Вся программа исследования была разделена на два этапа. На первом этапе анализировалась динамика АД на дооперационном, в период операции и послеоперационном периоде до выписки в зависимости от активности титрации гипотензивных средств. Параллельно анализировались показатели общих анализов крови, мочи, биохимические показатели. На втором этапе через полгода после трансплантации почки выявлялись пациенты с неэффективным контролем АД, которые были включены в исследование на двухкомпонентную терапию блокаторами РААС, в целях максимальной органопротекции пораженных органов мишеней и сохранения активности донорского трансплантированного органа.

На первом этапе в исследование был включен 31 пациент: (16 мужчин (51,6%) и 15 женщин (48,4 %)), которым была проведена трансплантация почки. Возраст больных, включенных в исследование, находился в пределах от 22-ти до 60-и лет. Средний возраст выборки составил 33,0±8,7 лет. Достоверных различий по возрасту среди мужчин и женщин не было выявлено.

Проведен анализ распределения больных по возрастным декадам, который представлен в таблице 2. Обращает на себя внимание, что более 70% пациентов оказались в возрастных группах от 20-ти до 40-а лет.

–  –  –

Так как основная группа пациентов, имеющих ТХПН, относились к категории молодых, нами проведен анализ факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. У пациентов исследуемой выборки мы выявили высокую распространенность факторов риска прогрессирования сердечнососудистого и почечного континуума. Суммарно результаты анализа факторов риска данной выборки представлены в таблице 3.

ИМТ наиболее интересный показатель среди факторов риска, так как наличие терминальной ХПН всегда приводит к формированию внутритканевых отеков, а при прогрессировании почечной недостаточности в последующем видимых отеков. Этот факт требует анализа ИМТ в течение до операционного и послеоперационного периода. В ходе исследования пациентам трижды проводилось измерение веса: на момент поступления в стационар, на 7±1 сутки после операции и при выписке. Взвешивание пациентов проводилось утром натощак. Показатель индекса массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле, предложенной Всемирной Организацией Здравоохранения [4]: ИМТ = вес (в кг) / рост (в метрах)2.

–  –  –

Из таблицы видно, что в период трансплантации и через 30±1 дней перед выпиской не выявлено достоверных различий в показателях ИМТ, хотя мужчины потеряли после операции несколько меньше (1,0 кг), чем женщины (1,2 кг). Отсутствие падения веса зависит от того, что 77,4% больных данной выборки находились на программном гемодиализе. Отмечаются во всей выборке пациенты с нормальным ИМТ, при этом достоверных различий между мужчинами и женщинами не обнаружено.

Из таблицы 3 видно, что распространенность курения среди мужчин составляет 31,25% (n=5), среди женщин 13,3% (n=2). Избыточная масса тела была диагностирована у 16,1% (n=5) больных. У 6,4% (n=2) пациентов имело место ожирение 1-ой степени. У 100% мужчин и 94% женщин отмечалась дислипидемия с повышением концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности или триглицеридов. Наиболее агрессивное повышение отмечено при анализе показателей атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности. У всех пациентов выявлена артериальная гипертония. Таким образом, на каждого мужчину, имеющего ТХПН, приходилось 3,6 сердечно-сосудистых факторов риска, а на каждую женщину, направленную на трансплантацию почки, 3,5 фактора риска. Гендерные различия оказались недостоверными.

Продолжительность ХПН в группе пациентов додиализного периода лечения составила от 2-х до 20-ти лет (4,0 ± 4,8 лет). У 9,6% (n=3) ХПН диагностирована на стадии уже терминальной, хотя заболевание почек и симптоматика ХПН у данных пациентов документировалась в течение от 2-х до 5-ти лет, что свидетельствует об отсутствии настороженности быстрого формирования ТХПН у пациентов с гломерулонефритом на уровне амбулаторного звена.

Продолжительность диализа, объемная скорость кровотока, скорость и объем ультрафильтрации подбирался индивидуально. В изучаемой выборке 77,4% (n=24) больных находились на хроническом гемодиализе до проведения аллотрансплантации от 1-го до 8-ми лет. Продолжительность диализного периода в группе пациентов на программном диализе составила 4,14±5,02 лет.

До одного года находилось на втором этапе лечения ТХПН 22,6 % (n=7) больных. Этот факт указывает на то, что почти каждый четвертый пациент включался на заместительную почечную терапию довольно поздно. Эта ситуация приводила к значительному укорочению периода от формирования ТХПН, требующей трансплантации почки.

При выборе программы гемодиализа учитывали массу пациента, остаточную функцию почек и суммарный показатель факторов риска. Артериовенозная фистула находилась на контралатеральном предплечье с целью создания сосудистого доступа для проведения гемодиализа. Все больные находились на программном гемодиализе 3 раза в неделю по 3-5 ч.

Мы изучили этиологические причины формирования ТХПН. Эти данные представлены в таблице 5.

–  –  –

У 83,9% (n=26) пациентов, участвующих в исследовании, причинами ТХПН и трансплантации почек был хронический гломерулонефрит, у 6,5 % (n=2) основной причиной являлся хронический тубуло-интерстициальный нефрит. Значительно реже причинами формирования ХПН оказались хронический пиелонефрит - у 3,2% (n=1) больных, поликистоз почек — у 3,2% (n=1) и врожденные аномалии развития мочевых путей у 3,2 % (n=1) респондентов. Основной причиной поражения почек, которое является показанием для трансплантации почки, остается хронический гломерулонефрит. Ни одного пациента не было включено по поводу терминальной ХПН на фоне сахарного диабета или артериальной гипертонии, хотя во всех странах мира эти две причины занимают до 85% потребностей в трансплантации почки.

Распространенность АГ среди больных с ТХПН составила 100% (n=31).

Большая часть больных 90,3% (n=28) с ТХПН имела повышенные уровни АД в предооперационный период даже на фоне антигипертензивной терапии и только трое пациентов (9,7%) имели целевой уровень лечения АГ: АД140/90 мм. рт.ст. Не было обнаружено ни одного пациента в выборке с оптимальным уровнем АД для больных ТХПН (менее 130/80 мм рт.ст.) [78]. Среди включенных пациентов, вероятнее всего, имелась нефрогенная гипертензия, которая сформировалась у всех пациентов в течение первых пяти лет после выявления основного заболевания. Мы отметили, что в подавляющем большинстве случаев синдром артериальной гипертензии наблюдался у пациентов за счет хронического гломерулосклероза на фоне тяжелого гломерулонефрита (83,9% случаев).

Среди больных в обследуемой группе с ТХПН на фоне гипотензивной терапии уровень АД достигался равный АГ I-ой степени у 16,1% (n=5) пациентов, II-ой степени — у 64,5% (n=20) пациентов. Гипотензивная терапия не приводила к снижению АД среди больных ТХПН и оставалась на уровне IIIей степени у 19,4% пациентов (n=6).

В дооперационный период наблюдения частота сердечных сокращений (ЧСС) была стабильно высокой и колебалась в пределах от 60-90 уд/мин. У 19,4% больных отмечалась тахикардия свыше 80 в минуту. В среднем ЧСС в группе больных с ТХПН составила 74,3±7,8 уд/мин.

Два этапа исследования: дизайн программы.

Целью первого этапа явилось определение динамики АД и тактических подходов титрации гипотензивных средств, эффективности контроля АД в послеоперационный период. Выяснение жалоб пациента, анамнеза жизни, анамнеза заболевания. Параллельно проведена оценка функциональных и лабораторных показателей у пациентов сразу же после оперативного вмешательства в сравнении с их дооперационным уровнем.

Клинико-лабораторное обследование пациентов включало общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровня креатинина в сыворотке крови, определение белковых фракций, ферментов, определяющих функциональную активность работы печени и поджелудочной железы, общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицеридов, вирусологическое и бактериологическое исследование. На этом этапе параллельно проводилось определение ультразвуковых показателей почек у пациента на доооперационном этапе.

Дизайн исследования.

Исследование включало 5 визитов. Каждый пациент, включенный в исследование, обследовался при поступлении в стационар (визит 1), в период операции (визит 2), на 7+1 сутки после операции (визит 3), на 20+1 день после трансплантации почки (визит 4) и при выписке (визит 5), если длительность пребывания реципиента в стационаре оказалась более трех недель. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

На каждом визите пациенту измерялись трижды уровни АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) за одну минуту, вычислялись средние величины уровней АД и ЧСС.

В рамках исследования входило определение анализа крови, анализа мочи с выявлением протеинурии. В дизайн исследования входило на каждом визите определение уровней креатинина и мочевины, мочевой кислоты, высчитывалась скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Гоулта (36, 114).

Показатель СКФ рассчитывался нами по формуле Кокрофта-Гоулта:

Для мужчин: СКФ = 1,23*((140-возраст)*масса тела)) / креатинин крови в (мкмоль/л) Для женщин: СКФ = 1,05*((140-возраст)*масса тела))/ креатинин крови в (мкмоль/л) Параллельно исследовался почечный кровоток. Динамический контроль почечного кровотока пересаженной почки проводился с помощью ультразвукового исследования (УЗДГ) с первого дня послеоперационного периода в течение двух недель ежедневно, затем один раз в три дня и при стабильном состоянии реципиента – один раз в неделю до выписки больного из стационара.

В целях наиболее эффективного снижения артериального давления, как до трансплантации почки, так и после трансплантации использовались гипотензивные лекарственные средства первой линии в среднетерапевтических дозах.

Дизайн исследования: Первый этап.

–  –  –

* Диагностические процедуры этапа: осмотр, оценка САД, ДАД, ЧСС, ОАМ (с оценкой протеинурии), ОАК (с оценкой красной крови), Б/Х (СКФ, креатинин, мочевина, липидный спектр, трансаминазы, билирубин, общий белок и др.), УЗДГ почечных артерий

–  –  –

В том случае, если сохранялся неэффективным контроль АД (в исследовании предусмотрен целевой уровень АД 140/90 мм рт.ст.), то число групп лекарственных средств увеличивалось за счет применения препаратов второй линии.

В исследовании проводилась оценка динамики уровней показателей почечной функции в послеоперационном периоде: динамика уровня креатинина плазмы, СКФ, протеинурии и других показателей. В совокупности проводился анализ стандартных клинико-лабораторных, рентгенологических, ультразвуковых исследований, определяющих функцию трансплантата. При наличии показаний производилось морфологическое исследование трансплантата.

Все пациенты, включенные в исследование, получали гипотензивную терапию в предоперационном периоде, включающую в себя блокаторы РААС, ББ, АК, диуретики, агонисты имидазолиновых рецепторов, альфа-бетаблокаторы. Подбор лекарственной терапии для пациентов осуществлялся индивидуально исходя из уровня АД, ЧСС и в конкретной клинической ситуации.

Медикаментозная и немедикаментозная терапия проводилась на фоне строгого соблюдения низкобелковой диеты (ограничение белка в пище 0,8 г/кг/сут). Пациентам назначались энтеросорбенты (фильтрум по 0,8 г 3 раза в день) с целью уменьшения концентрации мочевины и креатинина.

В качестве иммуносупрессивной терапии после трансплантации почки у пациентов использовались ингибиторы кальциневрина (циклоспорин (сандиммун неорал) в дозе от 250 до 500 мг в сутки, сертикан (програф) в дозе от 4 до 14 мг в сутки) или ингибитор протеинкиназ (эвералимус (сертикан) в дозе 4 – 10 мг), микофеноловая кислота (майфортик от 720 до 1440 мг в сутки или СеллСепт в дозе от 1000 до 2000 мг в сутки).

К иммуносупрессорам добавлялись в 100% случаев кортикостероидные препараты (метилпреднизолон в дозе от 8 до 20 мг в сутки).

Доза лекарственных средств определялась по уровню концентрации лекарственного вещества в плазме крови. Определение концентрации циклоспорина, эвералимуса, текралимуса (сертикан) или микофеноловой кислоты определялось в течение первых двух недель два раза в неделю, а затем один раз в неделю. К окончанию нахождения в стационаре структура иммуносупресивной терапии у пациентов всегда состояла из трех базисных средств. К сертикану или циклоспорину и глюкокортикостероидам добавлялся третий препарат: эвералимус или микофеноловая кислота. К дню выписки достигнута оптимальная концентрация иммуносупрессоров в крови на среднетерапевтических дозах: циклоспорин 380+130 мг/сутки, сертикан 4,4+1,6 мг/сутки, ингибитор протеиназ в дозе 5,4+2,4 мг/сутки, майфортик 1380,0+200,0 мг/сутки, СелСепт 1200,0+400,0 мг/сутки.

На втором этапе проведено исследование по определению безопасности и эффективности снижения АД на фоне применения двухкомпонентной блокады РААС с помощью использования сартана и прямого блокатора ренина (алискирена) у пациентов с неконтролируемым уровнем АД на фоне комбинированной терапии через 6 месяцев после трансплантации почки. Согласно дизайну исследования, который представлен на рисунке 2, через 6 месяцев после трансплантации почки пациент повторно обследовался в клинике.

После проведения клинического осмотра и лабораторно-инструментального обследования в случае подтверждения повышенного уровня АД (130/80 мм рт.ст.) пациенту предлагалось принять участие в исследовании. После ознакомления с информированным согласием и его подписанием пациенту назначался алискирен в дозе 300 мг в сутки на фоне принимаемой среднесуточной дозы сартана в комбинации с антагонистами кальция, бета-блокаторами или препаратами второй линии.

Дизайн исследования: Второй этап.

–  –  –

При подписании информированного согласия и наличия всех критериев включения и отсутствия всех критериев исключения пациенты наблюдались в программе с визита 1 с подключением к неэффективно проводимой гипотензивной терапии алискирена 150 мг. Повторные визиты пациента осуществлялись через 2 недели (2-ой визит), через 4 недели (3-ий визит), через 6 недель (4-ый визит), через 8 недель (5-ый визит). На любом визите при неэффективности контроля АД доза алискирена увеличивалась в два раза и сохранялась в течение всего наблюдения. При гипотонии (при уровне АД ниже 120/80 мм рт.ст.) доза алискирена могла быть снижена до 150 мг в сутки.

Критерии включения:

1. Наличие неконтролируемой артериальной гипертонии после проведенной трансплантации почки;

2. Применение двух пролонгированных гипотензивных средств в среднетерапевтических дозах в течение не менее 4 – 6 недель;

3. Отсутствие противопоказаний к применению прямого блокатора ренина;

4. Возраст пациента старше 18-ти лет;

5. Концентрация в плазме крови базисной иммуносупрессии в течение последнего месяца не требовало изменения доз лекарственных средств;

6. Проводимый контроль за гемодинамикой трансплантированного органа не выявлял ухудшения кровотока в донорской почке в течение последнего месяца.

Критерии исключения:

1. Наличие ХСН, беременности, периода лактации;

2. Невозможность понимания выполнения задач исследования;

3. Хронический алкоголизм, психические заболевания;

4. Тяжелое атеросклеротическое поражение основных сосудов;

5. Невозможность контроля за почечным кровотоком в донорском органе в течение всего периода наблюдения.

На каждом визите осуществлялся клинический и лабораторноинструментальный контроль эффективности и безопасности терапии алискиреном, который включал в себя опрос, измерение антропометрических данных, измерение уровня АД и ЧСС, исследование показателей общего анализа крови и мочи, оценка биохимического анализа крови (АсАТ, АлАТ, глюкоза, натрий, калий, кальций, креатинин, мочевина, расчет СКФ, липидный спектр, общий билирубин, общая амилаза, общий белок, СРБ).

Параллельно исследовалась интенсивность снижения уровней АД (систолического, диастолического, среднего) на функцию почечного кровотока донорского органа. При этом обращалось внимание на безопасность снижения артериального давления за счет применения двойной блокады РААС. Динамический контроль почечного кровотока пересаженной почки проводился с помощью ультразвукового исследования (УЗДГ) на визите включения и последующие две недели на каждом визите.

Основной задачей исследования было определение безопасности и эффективности почечного кровотока донорской почки на фоне гипотензивной терапии блокады двумя блокаторами РААС.

Общее число больных, включенных в исследование, составило 13 человек: 69,2% (9 пациентов) составили мужчины и 30,8% (4 исследуемых) женщины. Средний возраст группы оказался равен 34,7±11,8 лет. В группу неэффективно контролирующих АД были включены пациенты, основной причиной которых оказался хронический гломерулонефрит (100% случаев), повлекший трансплантацию почки.

Статистическая обработка материала проводилась с помощью компьютерных пакетов прикладных и статистических программ. Для определения достоверности различий между группами использовались критерии Стьюдента, дисперсионный анализ ANOVA (в случае параметрического распределения величин) и критерий хи-квадрат (при непараметрическом распределении величин).

Для проведения регрессионного анализа между параметрическими переменными использовались линейная и квадратичная регрессионная модели.

В качестве критерия, определяющего силу связи переменных в описываемой модели, использовался коэффициент детерминации (F2) [5, 23, 99].

Уровень значимости был выбран равным 0,05. Это допускало вероятность отвергнуть верную нулевую гипотезу в 5% случаев. Таким образом, результаты проверки гипотезы считались статистически значимыми при значении р меньшем, чем 0,05.

ГЛАВА 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОНТРОЛЯ АД И НАЛИЧИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ТХПН ДО АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ.

В нашем исследовании участвовало 31 человек. У больных ТХПН анализировались факторы ухудшения прогноза хронической почечной недостаточности и анализировались поражения органов мишеней как основа рисков сердечно-сосудистой смертности.

Вначале мы проанализировали факторы риска, ассоциированные с почечной недостаточностью, которые провоцируют формирование кардиоренального континуума.

Анализ расчетной СКФ показал, что включенные пациенты в исследование имели 5-ую стадию почечной недостаточности. Расчетная СКФ в группе составила 10,89±4,66 мл*мин*1,72 м 2. В течение суток на периоде подготовки к оперативному вмешательству диуретическими средствами и программным гемодиализом отмечено достоверное повышение расчетного показателя СКФ до 17,52±8,34 мл*мин*1,72 м 2 (р=0,0002).

Параллельно отмечено высокое содержание в крови креатинина до 753,7±290,3 мкмоль/л в день госпитализации, уровень которого был хорошо скоррегирован после гемодиализа до 472,0±180,5 мкмоль/л (р=0,0001). Эти показатели свидетельствуют о значительном нарушении почечной функции, снижении фильтрационной способности почки. Данные представлены в таблице 6. Концентрация мочевины в сыворотке крови больных в среднем составила 18,5±6,0 ммоль/л, что указывало на низкую фильтрационную активность почки.

У 17 больных (54,8%), находящихся на программном гемодиализе была выявлена анемия. Из них в 11,7% случаев (n=2) больных с ТХПН имели гипохромную анемию и у 88,3% (n=15) пациентов была диагностирована нормохромная анемия. Основной причиной анемии у больных с ТХПН является недостаточная продукция эндогенного эритропоэтина как следствие повреждения юкстагломерулярного аппарата за счет развития нефросклероза [18].

До проведения аллотрансплантации 7 человек (22,6%) получали планово эритропоэтин.

Анализ показателей периферической крови показал, что у больных до начала терапии рекомбинантным эритропоэтином, уровень гемоглобина у больных анемией составлял в среднем 89±17,8 г/л (от 58 г/л до 113 г/л) при норме не менее 120 г/л для мужчин и 110 г/л для женщин. Показатель количества эритроцитов среди больных анемией в среднем составил 3,13х10/л±0,78/л (от 1,96х10/л до 4,6х10/л).

У 45,2% (n=14) больных показатели красной крови были в пределах нормы: уровень гемоглобина в среднем составлял 132,6±12,7 г/л (от 120 до 150 г/л), эритроцитов 3,9х10/л±0,7/л (от 3,59х10/л до 5,14х10/л). В группе с отсутствием анемии было по 7 человек, находящихся на программном гемодиализе, и которым не требовался второй этап лечения ХПН. У пациентов перед оперативным вмешательством достоверных изменений в уровне гемоглобина и количества эритроцитов не выявлено.

Таблица 6.

Показатели факторов риска, ассоциированных с поражение почек.

Биохимический показатель При поступлении Перед операцией р

–  –  –

Анализ показателей гематокрита, как показателя выживаемости трансплантата [107] после трансплантации, выявил снижение уровня гематокрита до 34,3+6,5%. Ниже гендерной нормы (мужчины 40-48%, женщины 36-44%) гематокрит был выявлен у 26 пациентов (83,9%).

Нарушение минерального обмена с высоким риском поражения органов мишеней ТХПН было выявлено у 100 % пациентов. Гиперкалийемия установлена у 28 пациентов (90,3%) и составила в группе 5,2+2,4 ммоль/л. Проведение предоперационного гемодиализа позволила снизить уровень калия в крови до 4,9+2,1 ммоль/л, хотя более половины пациентов имели более высокие уровни калия.

Анализ концентрации фосфора и кальция в крови, как наиболее агрессивные минералы в плане формирования атеросклеротического поражения магистральных сосудов показал, что наиболее выраженно повысился уровень фосфора крови и достиг в группе наблюдения 2,23+0,54 ммоль/л. Уровень кальция в крови незначительно повышался в группе наблюдения, но все же превышал верхнюю границу нормы у 20 (64,5%) пациентов и равнялся 1,38+0,32 ммоль/л. Фосфорнокальциевый индекс был повышен у всех больных, направленных на трансплантацию почки, и составил 3,61 ммоль/л, что на 31% выше верхней границы нормы.

Концентрация хлоридов так же была повышена у всех больных с ТХПН. Эта ситуация указывает на тяжелые минеральные нарушения у пациентов с ТХПН, хотя длительность периода тяжелой почечной недостаточности не превышал 4,0 ± 4,8 лет.

Биохимические показатели исследовались для определения нарушений функции печени (билирубина, АЛТ, АСТ, мочевины, общего белка, альбумина, липидного спектра), поджелудочной железы (глюкозы, амилазы), активности поражения эндотелия (СРБ). Полученные данные о биохимических показателях плазмы пациентов с ТХПН при поступлении и перед операцией суммированы в таблице 7.

Из таблицы видно, что белковая функция печени значительно не пострадала на фоне ТХПН у больных, направленных на трансплантацию. При изучении уровней белков в крови выявлено, что общее количество белка у больных, как на момент поступления, так и перед операцией составило в среднем 68,58±7,66 г/л и 65,64±8,36 г/л, изменения оказались недостоверными.

Таблица 7.

Биохимические показатели крови при поступлении и к моменту операции.

Биохимический показатель Визит 1 Визит 2 р

–  –  –

Количество альбуминов у пациентов с ТХПН оказалось равным в среднем 39,49±6,69 г/л. Таким образом, у пациентов с ТХПН отмечается снижение уровня альбуминов. Это приводило к снижению их транспортной функции и тем самым замедляло выведение из организма токсических веществ, снижению активности функции органов мишеней.

Уровень общего холестерина в изучаемой выборке оказался равным 4,95±1,26 ммоль/л, уровень холестерина ЛПНП –2,9 ± 1,0 ммоль/л, ТГ – 1,6 ± 0,65 ммоль/л, холестерина ЛПВП – 1,2 ± 0,36 ммоль/л. Согласно рекомендациям ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (ОХ5 ммоль/л, ЛПНП1,8 ммоль/л и ТГ1,7 ммоль/л) [6], данное соотношение показателей липидного обмена является высоко атерогенным. Пациенты с патологически выраженным уровнем дислипидемии получали статины в средней дозе зокора 20 мг 1 раз в сутки. Таковых пациентов оказалось 19,4% (n=6) из общей выборки. Стратегия терапии гиполипидемическими препаратами оказалась неэффективной не только в плане охвата терапией, но и доз назначаемых лекарственных средств. Этот факт не позволяет стратегически говорить об эффективном контроле дислипидемии в изучаемой выборке.

Поражения печеночных клеток не было выявлено у пациентов с ТХПН перед трансплантацией. Уровень ферментов трансаминаз, щелочной фосфотазы и ГГТП оказались в пределах нормы. При анализе пигментного обмена установлено, что у больных с ТПН уровень билирубина крови находится в пределах нормы 10,06±3,26 ммоль/л.

В общем анализе мочи в период подготовки к трансплантации почки регистрировалась протеинурия у 96,7% (n=30) пациентов. Ее уровень в среднем составил 0,78±0,41 г/л. Лейкоцитурия отмечалась у 12,9% (n = 4) больных; в среднем данный показатель составил 4,9±3,4 Le в поле зрения. Гематурия была отмечена у 48,3% (n = 15) больных; число эритроцитов в моче колебалось переделах 19,2±34,5 в поле зрения. Ни у одного пациента в полученной выборке не отмечалась клинически значимая цилиндрурия (в среднем 1,1±1,16 в поле зрения).

При оценке относительной плотности мочи у 21-ого пациента с ТХПН наблюдалось снижение удельного веса менее 1008 (67,7% случаев). Средний показатель относительной плотности мочи составил 1007,4±3,8, что свидетельствует о снижении способности почек к концентрированию первичной мочи. Показатель альбумин к креатинину оказался сниженным 0,05±0,02, даже проведение эффективного периода подготовки к операции данный показатель оказался достоверно ниже нормы 0,09±0,04 (р=0,00025), что указывало на выраженное поражение фильтрационной функции почек.

В таблице 8 даны данные по распространенности степени повышения АД на момент поступления в стационар на фоне гипотензивной терапии, подобранной на амбулаторном этапе. В 100% случаев пациенты имели артериальную гипертонию. У большинства пациентов на момент госпитализации отмечался уровень АД, соответствующий 2-ой степени.

Таблица 8.

Распределение пациентов с ТХПН по степени повышения АД.

Степень АГ % Уровень АД, соответствующий 1-ой степени 16,1 Уровень АД, соответствующий 2-ой степени 64,5 Уровень АД, соответствующий 3-ей степени 19,4 Лекарственная терапия у больных с ТХПН в предоперационном периоде суммарно представлена на рисунке 3.

На догоспитальном этапе только 25,8% (n=8) пациентов принимали блокаторы РААС. Терапию иАПФ получал один пациент из исследуемой выборки (3,2%) - диротон 10 мг 2 раза в день. БРА были назначены в 22,6% (n=7) случаев. Среди них Атаканд в дозе 16 мг 1 раз в сутки принимался тремя пациентами (42,9%). Теветен в дозе 600 мг 1 раз в сутки использовался для лечения АГ так же у трех больных (42,9%); Диован назначен был в дозе 160 мг 1 раз в сутки у одного пациента (14,3%). Дозы препаратов оказались приближенными к рекомендованным дозам Российским кардиологическим обществом (РКО), но не использовались максимально рекомендованные.

ББ получали 90,3% (n=28) больных с ТХПН. Беталок Зок в средней суточной дозировке 73,6±33,3 мг принимали 32,1% (n=9) больных. Большая часть пациентов - 60,7% (n=17) - получала Конкор в средней дозе 11,8±6,8 мг в сутки, дилатренд в дозе 12,5 мг 2 раза в сутки был назначен у одного пациента, так же, как и эгилок, в дозе 25 мг дважды в сутки. Обращает на себя внимание, что дозы ББ оказались заведомо более низкие, чем рекомендованы в национальных рекомендациях, что и обусловило выраженную тахикардию в исследуемой группе (74,3±7,8 уд/мин).

Антагонисты кальция принимало 71,0% (n=22) больных с ТХПН; из них 27,3% (n=6) получали фелодипин (препарат «Фелодип») в средней дозе 12,1±6,8 мг в сутки; амлодипин (препараты «Амлодипин», «Норваск», «Нормодипин») – 68,2% (n=15) пациентов в средней дозе 12,7±6,5 мг. Верапамил был назначен одному пациенту в дозе 40 мг 3 раза в сутки.

–  –  –

Из таблицы видно, что основная структура терапии при любой степени повышения АД состоит из сартана, бета-блокатора и антагониста кальция.

При первой степени сартаны принимают каждый пятый пациент, 8 из 10 пациентов, имеющих 1-ую степень АД принимают ББ и только 40% в терапии имеют антагонист кальция. Таким образом, среди больных ТХПН в целях контроля АД использовалось 1,4 таблетки.

При измеренной 2-ой степени повышения АД частота применения ББ оказалась наиболее высокой и составила 90% случаев. Частота применения БРА достигла только 15% случаев, а АК применялись почти в два раза чаще, чем среди больных с диагностированной 1-ой степенью повышения АД (75% случаев). У больных с диагностированной 2-ой степенью повышения АД в 5% случаев применялись агонисты имидазолиновых рецепторов. Среднее количество препаратов на человека у больных ТХПН, имеющих при измерении АД, соответствующее АГ 2-ой степени, составило 2,0 препарата.

Пациенты с диагностированной неконтролируемой АГ, имеющих при измерении 3-ью степень повышения АД, чаще всего использовали в своем лечении ББ и АК с частотой 83,3%. Половина больных принимала БРА. Для усиления гипотензивной терапии в 16,7% случаев больным с ТХПН с отсутствием контроля АД на уровне, соответствующего 3-ей степени, использовались альфа-блокаторы или диуретики. Больные, поступившие в стационар с ТХПН и умеющие уровень АД, соответствующий 3-ей степени, принимали в среднем 2,7 препарата.

Таким образом, число применяемых гипотензивных препаратов для каждой степени повышения АД соответствовало Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ [7], но дозы лекарственных средств не достигали рекомендованным, что не позволило эффективно контролировать АД. С другой стороны, наличие нефрогенной вторичной АГ, не позволило достичь оптимального уровня АД в исследуемой группе.

При подготовке к оперативному вмешательству было возможным увеличение доз лекарственных средств и увеличение числа использованных препаратов. Пациенты находились в стационаре до проведения трансплантации от 24 до 48 часов. Динамика уровня АД при повторном исследовании перед операцией (визит 2) представлена в таблице 10.

Анализируя данные, представленные в таблице 10, можно сделать вывод, что назначенная гипотензивная терапия оказалась более эффективной для пациентов с любой степенью повышения АД. При поступлении в группе больных, имевших уровень АД, соответствующий 1-ой степени АГ, произошло снижение САД в среднем на 9,7% (p=0,002) и ДАД в среднем на 10,9% (р=0,03). У пациентов, имевших уровень АД, соответствующий 2-ой степени АГ, снижение САД и ДАД оказалось еще более выраженным – на 10,2% (p0,001) и 13,7% (p0,001) соответственно. Наиболее значимым оказалось снижение САД и ДАД у пациентов, при поступлении имевших уровень АД, соответствующий третей степени АГ – на 11,2% (p0,001) и 17,5% (p0,001) соответственно.

–  –  –

157,5±9,1 98,5±4,0 141,5±10,4 85,0±8,3 2 -10,2 0,001 -13,7 0,001 178,3±7,5 105,0±5,5 158,3±7,5 86,7±5,2 3 -11,2 0,001 -17,5 0,001 В соответствии с имеющимися рекомендациями, оптимальный уровень АД (не выше 120/80 мм рт.ст.) перед операцией был достигнут у двух пациентов, что составило 6,5% случаев, а рекомендованный (KDIGO) нормальный уровень АД (не выше 130/80 мм рт.ст.) отмечался еще у пяти пациентов (16,1% случаев). На предоперационном этапе не удалось достичь адекватного контроля АД у 77,4% пациентов: у 48,4% отмечалось повышение САД и/или ДАД, соответствующие уровню АД 1-ой степени АГ, а у 29,0% - 2-ой степени.

В период подготовки в трансплантации и более агрессивному лечению антигипертензивными препаратами у пациентов с ТХПН произошло повышение показателя СКФ с 10,89±4,66 мл/мин до 17,52±8,34 мл/мин (р0,001), а также отмечалось снижение показателей мочевины в плазме до 12,7±6,0 ммоль/л (p0,001) и креатинина – до 472,0±180,5 мкмоль/л (p0,001).

На фоне предоперационной подготовки у пациентов отмечалось снижение среднего показателя протеинурии с 0,78±0,41 г/л до 0,57±0,39 г/л (р=0,01), лейкоцитурии до 3,84 ± 2,81 (р=0,2) в поле зрения, повышение удельного веса мочи до 1008 ± 3,38 (р=0,38). Средний уровень гематурии у пациентов с ТПН после проведенного лечения значимо не изменился и составил 20,0±33,2 эритроцитов в поле зрения (р=0,53).

Учитывая данную динамику гемодинамических и лабораторных показателей у пациентов, находящихся на периоде подготовки к трансплантации, мы сделали вывод, что подобранная антигипертензивная схема лечения оказывает относительное нефропротективное действие и усиливает выделительную функцию почек только при агрессивном комбинированном подходе лечения у пациентов с ТХПН. Более частое проведение гемодиализа у пациентов, находящихся на втором этапе лечения ХТПН, увеличение его длительности, проведение дезинтоксикационной терапии и увеличения доз гипотензивных средств позволяет более эффективно подготовить больных к трансплантации, особенно, при использовании родственной трансплантации.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ, ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ,

ЛАБОРАТОРНЫХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

БОЛЬНЫХ ТХНП ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ.

Анализ динамики клинических, лабораторных и инструментальных показателей представлен в соответствии с дизайном исследования второго этапа. Распределение пациентов по типу трансплантации от трупного или родственного донора составила 7 к 1: 87% пациентов (n=27) получили во время трансплантации трупную почку, и только в 13% (n=4) больным была произведена родственная трансплантация.

Во время операции у всех пациентов отмечалась стабильность показателей гемодинамики: показатели ЧСС и АД не имели выраженной девиации:

ЧСС колебалась в пределах 70-90 в минуту, АД 115/70-140/80 мм рт. ст., что ассоциировано с адекватным анестезиологическим пособием.

Анализ результатов электрокардиографического исследования во время анестезии не установил грубых нарушений сердечного ритма, эпизодов ишемии и нарушения процессов реполяризации желудочков, что указывало бы на сдвиги метаболического гомеостаза. У всех пациентов сохранялся синусовый ритм, отмечались единичные над- и/или желудочковые экстрасистолы, которые не влияли на гемодинамику и не требовали медикаментозной коррекции.

На 7±1 день после операции трансплантации почки (визит 3) в рамках протокола данного исследования мы провели повторное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование полученной выборки. Аналогичное обследование выполнялось на 21±1 день после операции (визит 4), а также на момент выписки пациента из стационара (визит 5) приблизительно через 30 дней после оперативного вмешательства.

При взвешивании пациентов непосредственно на 7±1 день после трансплантации мы не выявили статистически значимой динамики в показателе ИМТ по сравнению с моментом госпитализации. На момент госпитализации данный показатель составлял 21,1± 3,8 кг/м2, а на 7±1 день после трансплантации – 21,1±3,7 кг/м2 (р=0,95). Однако при выписке спустя 30 дней после операции отмечалось достоверное снижение усредненного показателя ИМТ до 20,5±3,6 кг/м2 (р=0,009). Полученное уменьшение веса в столь ранний послеоперационный период вероятнее всего связано с увеличением функциональной активности трансплантата, улучшением выделительной функции и уменьшением ранее не выявленных «скрытых отеков».

Данные показателей красной крови – гемоглобина и эритроцитов – в динамике, начиная с момента поступления, представлены в таблице 11.

–  –  –

На фоне предоперационной подготовки с момента поступления до времени визита 2 в показателях красной крови не произошло статистически значимых изменений: средний уровень эритроцитов изменился с 3,5±0,84 *10 12/л до 3,34±0,71 *1012/л (р=0,09). Средний уровень гемоглобина достоверно не изменился в период операционного вмешательства: со 108,7±26,6 г/л до 102,1±21 г/л (р=0,1). Среди больных, у которых была выявлена анемия на момент госпитализации, отмечена положительная (но статистически недостоверная) тенденция к повышению уровня эритроцитов с 3,12±0,78*1012/л до 3,13±0,71*1012/л (р=0,98) и гемоглобина с 89,0 ±17,8 г/л до 91,4±14,5 г/л (р=0,50). К моменту 7±1 дня после трансплантации почки (визит 3) у пациентов отмечалась послеоперационная анемия со снижением уровня гемоглобина до 86,4±20,9 г/л (р0,001) и уровня эритроцитов до 2,82±0,71*10 12/л (р0,001).

В последующем на визите 4 (21±1 дня после операции) отмечалось небольшое увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов по сравнению с ранним послеоперационным периодом до 94,1±20,0 г/л (р=0,05) и 2,97*1012/л (р=0,12) соответственно. Перед выпиской на визите 5 уровень гемоглобина у больных с трансплантированной почкой составил 108,7±17,6 г/л, а число эритроцитов

– 3,51*1012/л, что оказалось статистически значимо выше по сравнению с ранним послеоперационным периодом (визит 3) (р0,001). Показатели красной крови, оцененные на визите 5, статистически значимо не отличались от аналогичных показателей на визите 1 (р=0,99 для уровня гемоглобина и р=0,92 для уровня эритроцитов). Следует отметить, что возврат уровня гемоглобина и эритроцитов к исходным значениям произошел без дополнительной стимулирующей терапии, что, на наш взгляд, отражает функцию юкстагломерулярного аппарата пересаженной почки и является следствием увеличения выработки эндогенного эритропоэтина.

Мы провели оценку функционирования трансплантированной почки путем исследования СКФ, уровня мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов после трансплантации почки. Результаты анализа представлены в таблице 12.

–  –  –

Анализируя данные, приведенные в таблице 12, мы выявили, что уровень мочевины, также как уровень креатинина, закономерно снижаются, начиная от момента поступления пациентов в стационар (визит 1). Непосредственно на 7±1 день после трансплантации почки уровень мочевины опустился до 11,8±6,5 ммоль/л по сравнению с аналогичным показателем перед операцией (р=0,26), а через 21±1 день он составил уже 10,3±5,9 ммоль/л (р=0,09).

Статистически значимое снижение уровня мочевины отмечалось на момент выписки, когда ее уровень опустился до 8,5±2,0 ммоль/л (р=0,001).

Аналогичную тенденцию можно проследить анализируя уровень креатинина: на 7±1 день после операции он составил 317,2±192,2 мкмоль/л, что оказалось достоверно ниже, чем перед оперативным вмешательством (р0,001). К 21±1 дню от момента оперативного вмешательства уровень креатинина значительно уменьшился и оказался равным 138,7±78,4 мкмоль/л (р0,001), а к моменту выписки данный показатель практически достиг верхней границы нормы и оказался равным 113,0±39,8 мкмоль/л (р0,001).

Мы провели анализ показателя СКФ, рассчитанной по формуле Кокрофта-Гоулта. Согласно полученным результатам, на 7±1 день после трансплантации почки у 95,3% пациентов отмечалось увеличение показателя СКФ.

Средний уровень СКФ на визите 3 составил 29,16±11,9 мл/мин, что оказалось достоверно выше (p0,001), чем до оперативного вмешательства. С каждым последующим визитом показатель СКФ продолжал линейно увеличиваться и составил 59,42±23,8 мл/мин на 21±1 день после оперативного вмешательства (р0,001). Уже к этой временной отметке у всех пациентов СКФ оказалась выше, чем была на момент госпитализации. К выписке показатель СКФ увеличился до 65,48±20,03 мл/мин (р0,001).

Таким образом, основные биохимические показатели функции почек – СКФ, уровень креатинина и мочевины плазмы – значительно улучшились к моменту выписки, что является следствием адекватного функционирования трансплантата.

Мы провели оценку почечной функции, основываясь на результатах общего анализа мочи. Полученные результаты представлены в таблице 13.

–  –  –

В ходе наблюдения за показателем общего белка в моче на 7±1 день (визит 3) отмечалось статистически значимое снижение данного показателя по сравнению с предоперационным периодом – до 0,35±0,3 г/л (р=0,01). Через 21±1 день уровень протеинурии у пациентов снизился еще в два раза и составил 0,19±27 г/л (р=0,03). Наконец, к моменту выписки из стационара средний уровень протеинурии в группе пациентов составил 0,15±0,27 г/л, что оказалось достоверно (р=0,001) меньше, нежели до или после трансплантации почки, а протеинурия отмечалась лишь у 38,7% пациентов (n=12). Эта доля пациентов оказалась достоверно (р0,001) ниже, чем доля пациентов с протеинурией на момент госпитализации (96,7% случаев, n=30).

Показатель эритроцитурии на момент 7±1 дня после операции значительно возрос по сравнению с дооперационными показателями и составил 83,19±47,96 в поле зрения (р0,001). Доля больных, имевших гематурию на момент визита 3 так же увеличилась и составила 93,5% случаев (р=0,002, n=29). Средний показатель числа эритроцитов в поле зрения к 21±1 дню после операции снизился почти в два раза до 45,48±44,71 (р0,001), а доля пациентов, имеющих гематурию недостоверно (р=0,64) уменьшилась до 83,9% случаев (n=26). На момент выписки из стационара гематурия отмечалась лишь у 51,6% больных (n=16), что оказалось достоверно меньше, чем в раннем послеоперационном периоде (р0,001). Среднее количество эритроцитов в поле зрения на момент выписки составило 10,52±15,73, что было достоверно ниже (p0,001), чем в раннем послеоперационном периоде, но соответствовало (р=0,23) аналогичному показателю на момент госпитализации.

Проводя анализ показателя лейкоцитурии, мы выявили, что на момент визита 4 (21±1 день после оперативного вмешательства) среднее количество лейкоцитов в моче возросло почти в два раза (до 5,5±8,23 в поле зрения) по сравнению с ранним послеоперационным периодом, где данный показатель составил 2,97±1,74 в поле зрения (р=0,08). У 22,6% пациентов на момент 21±1 дня отмечались признаки послеоперационного пиелонефрита, что потребовало применения дополнительной антибактериальной терапии. К моменту выписки (визит 5) среднее число лейкоцитов в моче уменьшилось до 4,03±2,02 в поле зрения, что оказалось достоверно ниже (р=0,04), чем на 21±1 день и соответствовало уровню лейкоцитурии на момент госпитализации (р=0,25).

Мы не выявили достоверно значимых отклонений от исходных значений в уровне цилиндрурии у пациентов на протяжении всего периода госпитализации. Лишь у двух (6,5% случаев) пациентов на момент визита 3 в моче отмечалось большое количество гиалиновых цилиндров (18 и 30 в поле зрения). У этих пациентов количество цилиндров в моче нормализовалось к 21±1 дню после оперативного вмешательства.

Анализируя показатель удельного веса мочи, мы выявили постепенное увеличение плотности мочи, что свидетельствовало об улучшении фильтрационной функции почек. В ранний послеоперационный период на 7±1 день средний показатель удельного веса мочи в группе увеличился до 1012,5±5,4 по сравнению с предоперационным периодом (р=0,003). В последующие визиты данный показатель продолжал линейно возрастать и к моменту выписки составил 1013,8±4,9, что оказалось достоверно выше (р0,001), чем на момент госпитализации.

Таким образом, согласно динамическому наблюдению за показателями общего анализа мочи после трансплантации почки, у пациентов отмечалась постепенное улучшение функции трансплантата на протяжении тридцатидневного срока после оперативного вмешательства, что сопровождалось уменьшением показателей протеинурии и эритроцитурии.

Мы провели анализ уровня АД у пациентов после трансплантации почки и сравнили его с уровнем АД до оперативного вмешательства. Результаты анализа представлены в таблице 14.

Таблица 14.

Динамика уровней САД и ДАД у пациентов до и после трансплантации почки (n=31).

–  –  –

В ранний послеоперационный период на 7±1 день у пациентов произошло снижение САД со 159,4±13,7 мм рт.ст. до 137,1±9,4 мм рт.ст. (р0,001).

При последующих обследованиях мы выявили, что снижение САД носит линейный характер: к моменту 21±1 дня САД снизилось до 132,6±7,7 мм рт.ст.

(р0,001), а к моменту выписки – до 127,9±9,2 мм рт.ст. (р0,001).

Менее выраженная линейная зависимость была отмечена для цифр ДАД. К моменту визита 3 уровень ДАД у пациентов составил 84,8±8,1 мм рт.ст., что не отличалось от цифр ДАД в момент непосредственно перед оперативным вмешательством на визите 2 (р=0,99). На 21±1 день после оперативного вмешательства произошло статистически незначимое повышение ДАД до 85,8±9,6 мм рт.ст. (р=0,64). К моменту выписки уровень ДАД снизился до 81,1±6,9 мм рт.ст., что оказалось достоверным как в сравнении уровнем ДАД на визите 4 (р=0,046), так и в сравнении с уровнем ДАД на момент госпитализации (р0,001).

Частота сердечных сокращений более быстро достигла варианта нормы по сравнению с уровнями САД и ДАД. Уже к 3-му визиту у всех пациентов ЧСС была в пределах нормы 70,1+4,2 уд/мин, а при выписке достигнута была относительная брадикардия с ЧСС 63,6+6,8 уд/мин (p4/50,001, p1/50,0001).

Так как в группе пациентов, которым проведена трансплантация почки, диагностирована повышение АД, соответствующих различным степеням АГ, то мы проанализировали распределение пациентов по степени повышения АД в период 30-ти дневного наблюдения. Данные представлены на рисунке 4.

Из представленных данных видно, что к моменту 7±1 дня после оперативного вмешательства ни один из пациентов не имел третьей уровня АД, соответствующего третьей степени АГ и одновременно в выборке произошло перераспределение больных в зависимости от степени повышения уровня АД по сравнению с визитом 2. В течение семи дней после операции отмечалось снижение доли больных, имеющих повышение АД, соответствующее 2-ой степени АГ, до 12,9% (р=0,56), увеличение доли больных, имеющих повышение АД до уровня АГ 1-ой степени, до 58,1% (р=0,45) и доли больных, имеющих нормальное АД до 29,0% (р=0,12). Число гипотензивных лекарственных средств в течение недели после операции достоверно снижено до 1,8±0,3 (p2/30,001). Данную тенденцию можно объяснить только прекращением воздействия на организм вторичной ренальной гипертонии.

–  –  –

Рисунок 4. Распределение больных с ТХПН до трансплантации почки и после оперативного вмешательства.

Анализируя динамику АД в течение визитов 4 и 5, мы отметили увеличение групп лекарственных средств и включение в терапию базисных средств для сохранения функции трансплантата. Как ранее было показано, что АГ была диагностирована у всех пациентов до проведения трансплантации почки. Длительность АГ среди обследуемых больных в среднем составила 12,9±8,1 лет. Хотя все пациенты принимали гипотензивные средства на догоспитальном этапе, но основная часть из них (90,3%, n=28) имела неконтролируемые уровни АД. Ни одного пациента в выборке не оказалось с оптимальным уровнем АД. Обращает на себя внимание, что ни один пациент на догоспитальном этапе лечения не имел эффективного контроля АД. Можно предположить, что ренальная гипертония резистентна к гипотензивной терапии, но число лекарственных средств (2,0±0,2 препарата), принимаемых на догоспитальном этапе указывает на неадекватный подход к гипотензивной терапии, что становится основой поражения органов мишеней.

Для достижения эффективного контроля АД у пациентов после трансплантации почки были назначены в первой линии всем реципиентам комбинацию антигипертензивных препаратов: сартан и антагонист кальция. На фоне измененной гипотензивной терапии в течение трех недель к моменту выписки из стационара достигнуто нормальное АД (ниже 130/80 мм.рт.ст.) у 67,7% исследуемых (n=21). Различия оказались высоко достоверными по сравнению с 3-им и 4-ым визитами (р0,001). Остальные пациенты имели на момент выписки уровень АД, соответствующий 1-ой степени АГ. Число таковых пациентов на визите 5 оказалось достоверно меньше по сравнению с аналогичным показателем на 3-ем и 4-ом визитах (р0,001).

Нормализация АД среди основной группы пациентов с трансплантированной почкой стала возможной только после активной титрации групп лекарственных средств. Если до госпитализации пациенты принимали в среднем 2,0+0,2 базисных лекарственных средств, что оказалось неэффективным подходом к контролю артериальной гипертонии в группе больных, которые готовились к трансплантации. В течение суток подготовки к операции или сразу же после операции количество препаратов достоверно увеличилось.

Дальнейшая стратегия показала резкое увеличение гипотензивных лекарственных средств до 2,9+0,1, что позволило в основном достичь эффективного контроля АД. Дозы лекарственных средств соответствовали рекомендациям ВНОК и KDIGO для контроля АД после трансплантации: амлодипин в дозе 10 мг в сутки (в 100% случаев) и БРА в максимально разрешенной дозе у всех пациентов (Диован 320 мг в сутки или Атаканд в дозе 32 мг в сутки).

Третьим препаратом, в основном, был ББ: Беталок ЗОК в дозе 125,0+50 мг в сутки или Конкор в дозе 10 мг в сутки.

Так как у 100% пациентов была артериальная гипертензия при ТХПН, и выше была представлена динамика уровней АД в зависимости от активности увеличения числа лекарственных средств в стандартных дозах, мы проанализировали изменения уровней СКФ у пациентов до и после трансплантации в зависимости от интенсивности снижения уровня АД (рисунок 5). В дооперационном периоде интенсивность снижения системного АД не повлияла на уровни СКФ у пациентов с ТХПН. Даже при более высоком уровне САД получены более высокие уровни СКФ, хотя колебания СКФ были в пределах от 5 до 10 мл/мин.

До операции При выписке Рисунок 5. Динамика СКФ в зависимости от системного уровня АД до трансплантации и к моменту выписки.

Изменение уровня САД не приводило к достоверному увеличению СКФ: R2=0,082; p=0,09: R^2=0,083; p=0,23. Можно предполагать, что более высокие уровни системного АД при ТХПН стимулируют единичные сохранившиеся клубочки к выделительной функции и при снижении АД происходит обеднение кровообращения в них и снижение выделительной активности.

В этом случае, снижение системного уровня АД необходимо только в целях предупреждения поражения органов мишеней, включенных в сердечнососудистый континуум АГ. Уровни ДАД вообще не влияли на функцию пораженной почки, что, вероятно, связано с выраженной реакцией обратной связи высокой активности РААС и отсутствия диуретического эффекта со стороны почки.



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«5 ІСТОРІЯ РОЗВИТКУ КАФЕДРИ НЕРВОВИХ ХВОРОБ ХДМУ І.А. Григорова, Є.Г. Дубенко, В.І. Сало, Л.В. Тихонова Харківський державний медичний університет Зародження великої науки про хвороби мозку — кліні...»

«ДЖИОЕВА Р ЕГИНА ФЕЛИКСОВНА ФИТОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА 14.01.14 – стоматология 14.01.11 – нервные болезни ДИССЕРТАЦИЯ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: кандидат медицинских наук, Чониашвили Давид Зура...»

«ВЕСТНИК ВГМУ, 2006, Том 5, №1 О ВОЗМОЖНЫХ ОСЛОЖНЕНИЯХ МЕТАЛЛООСТЕОСИНТЕЗА ПРИ ПЕРЕЛОМАХ ПРОКСИМАЛЬНОГО КОНЦА ПЛЕЧЕВОЙ КОСТИ НИКОЛЬСКИЙ М.А.*, ПРОТАС Р.Н.**, КУБРАКОВ К.М.** УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»; кафедра травматологии, ортопедии и ВПХ* кафедра неврологии и нейрох...»

«Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава...»

«УДК 619:616. 995.132:636.4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ МЕТОДОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ САРКОПТОЗА СВИНЕЙ Фаррахов А.И. – аспирант; Латыпов Д.Г. – д.в.н., доцент Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана тел.: (843) 238-25-69 Ключевые слова: сар...»

«УДК: 61 Тулекеев Т.М, Гончаров П.Н., Сакибаев К.Ш., Сатывалдиева А.А., Кенешбаев Б.К., Ташматова Н.М. (Ошский государственный университет, медицинский институт. Ош, Кыргызстан) (Волгоградский государственный медицинский университет. Волгоград, Россия) КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ ЭПОНИМИЧЕСКИХ Т...»

«УДК 616.039-002-072.1 В.Е. ВОЛКОВ, Ю.А. ИГОНИН, С.В. ВОЛКОВ АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕМПИНГ-СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ГАСТРЭКТОМИИ Демпинг-синдром считается одним из частых и тяжелых патологических состояний оперированного желудка. В современной литературе им...»

«УКД 371.72+612.812 ОСОБЕННОСТИ ВНУТРЕННЕЙ КАРТИНЫ БОЛЕЗНИ У ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РАЗНЫХ ГРУПП ЗДОРОВЬЯ. Ельникова О.Е. ФГБОУ ВПО «Елецкий государственный университет им. И.А. Бунина», Елец, Россия (399770, Елец, Липецкая обл., ул. Коммунаров, 28), e-mail: eln-oksana@yandex.ru Проведено эмпирическое исследование особенностей внутрен...»

«УТВЕРЖДЕНО : Измененная и дополненная редакция приложение № 1 Правил добровольного медицинского страхования, к приказу генерального директора утвержденных приказом генерального директора МСК«Медика-Восток» МСК«Медика-Восток» от 10.11.1994 г. № 96 от 15 июля 200...»

««Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ ПРИ ОКАЗАНИИ ПАЛЛИАТИВНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ В СТАЦИОНАРНЫХ И АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ М...»

«mini-doctor.com Инструкция Оксол-Здоровье раствор для инъекций 2 мг/мл по 50 мл во флаконе №1 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Оксол-Здоровье раствор для инъекций 2 мг/мл по 50 мл...»

«Зайцева Татьяна Борисовна КАТЕГОРИЯ ОТЧАЯНИЯ ИЛИ БОЛЕЗНЬ К СМЕРТИ В ФИЛОСОФИИ СЁРЕНА КИРКЕГОРА В статье анализируется категория отчаяния одна из самых важных в христианско-экзистенциальной философии Сёрена Киркегора. Особое внимание уделяется представлениям философа об истоках болезни к смерти и ее последствиях,...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПРИ СУДОРОГАХ У ДЕТЕЙ Главный внештатный специалист педиатр Минз...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ ПРАКТИКУМ ПО НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ Модуль 1 для иностранных студентов русскоязычной формы обучени...»

«СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Тема: РОЖА Задача № 1. Больная М., 55 лет, жалуется на головную боль, озноб, тошноту, головокружение, чувство жжения в области левой щеки. При осмотре в 1-й день болезни температура 39,5°С, на левой щеке пятно гиперемии...»

«No. 6 (33) июнь 2007 г. Новости 150 лет со дня рождения В.И.ЯКОВЕНКО 150 лет назад, в июне 1857 года родился Владимир Иванович Яковенко. Это его имя носит одна из самых знаменитых психиатрических больниц нашей области. Она была построена по его проекту и стала по тем временам образцовой. Устройство больничных павильон...»

«Министерство сельского хозяйства Российской Федерации ФГОУ ВПО «Уральская государственная академия ветеринарной медицины» «Инновационные подходы к повышению качества продукции АПК» 21 марта 2...»

«Обз ор ы УДК 616.34-002-008.6-07-08-085 И.Ю. Пойгнер, Е.Н. Чичерина актуальные вопросы диагностики и лечения синдрома раздраженной кишки I.Y. Poigner, E.N. Chicherina CURRENT ISSUES IN DIAGNOSIS AND TREATMENT OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME (REVIEW) Кировская государственная медицинская академия Синдром раздра...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОЙ ПОЛИТИКИ РОССИЙСКОЙ...»

«ДЖАДЖАНИДЗЕ ИГОРЬ МАМИЕВИЧ МОТОРНО-ЭВАКУАТОРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ОСТРОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ 14.01.17. – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск – 2013 Работа выполнена на кафедре хирургии ГБОУ ДП...»

«АНТОНЯН ВИТАЛИНА ВИКТОРОВНА СОСТОЯНИЕ ВЕГЕТАТИВНОГО СТАТУСА И ЕГО КОРРЕКЦИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ 14.01.04 –внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Астрахань 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государстве...»

«Л.С.Чутко, Н.В.Козина СИНДРОМ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО ВЫГОРАНИЯ. КЛИНИЧЕСКИЕ И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 2-е издание Москва «МЕДпресс-информ» УДК 616.83/.85 ББК 56.12 Ч-95 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разреш...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ «БЕЛОРУССКЙЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Кафедра ортопедической стоматологии МЕТОДИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ ЗАНЯТИЙ СО СТУДЕНТАМИ 4-ГО КУРСА 8 СЕМЕСТРА Методические разработки утверждены на методическом совещании кафедры ортопедической ст...»

«Стресс и психологическая адаптация: факторы риска психической дезадаптации Исаева Елена Рудольфовна доктор психологических наук, профессор кафедры психиатрии и наркологии с курсом общей и медицинской психологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Определение и ди...»

«ISSN 2222-5056 №3(6)/2012 ЖИВОТНОВОДСТВО И ВЕТЕРИНАРНАЯ МЕДИЦИНА ЖИВОТНОВОДСТВО И ВЕТЕРИНАРНАЯ МЕДИЦИНА Ежеквартальный научно-практический журнал Издается с мая 2010 г. Учредитель – Учреждение образования «Белорус...»










 
2017 www.pdf.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.