WWW.PDF.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Разные материалы
 

Pages:   || 2 |

«И.Я. Моисеева, Котляров А.А., О.П. Родина, И.Н. Кустикова ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Учебное пособие Рекомендовано УМО по медицинскому и ...»

-- [ Страница 1 ] --

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Медицинский институт

И.Я. Моисеева, Котляров А.А., О.П. Родина, И.Н. Кустикова

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Учебное пособие

Рекомендовано

УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России

для студентов специальностей

060101 «Лечебное дело» и 060108 «Фармация»

ПЕНЗА 2006 УДК 615.281 (075) В учебном пособии освещены проблемы современной аритмологии, раскрыты основные вопросы клинической фармакологии противоаритмических лекарственных средств с акцентом на лекарственные взаимодействия, изложены подходы к выбору рациональной антиаритмической фармакотерапии в различных клинических ситуациях.

Учебное пособие подготовлено на кафедре общей и клинической фармакологии Пензенского государственного университета и предназначено для предназначено для студентов медицинских и фармацевтических вузов.

Авторы: Моисеева И.Я., Котляров А.А., Родина О.П., Кустикова И.Н.

Рецензенты: зав. кафедрой общей и клинической фармакологии Мордовского государственного университета д.м.н., профессор Инчина В.И.

зав кафедрой общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии д.м.н., профессор Ураков А.Л.

Рекомендовано к изданию учебно-методической комиссией медицинского института Пензенского государственного университета.



ПРЕДИСЛОВИЕ

Нарушения сердечного ритма являются одной из серьезных проблем кардиологии. Аритмии широко распространены: они сопровождают почти любое заболевание сердца и встречаются у подавляющего большинства практически здоровых людей. Клиническая значимость нарушений сердечного ритма определяется их способностью повышать риск внезапной смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и значительно ухудшать качество жизни больных. Противоаритмические средства, спасающие жизни пациентов с злокачественными аритмиями, как это не парадоксально, сами могут вызывать серьезные и даже смертельные аритмии. Любой из существующих современных противоаритмических препаратов в каждой конкретной ситуации может оказать противоаритмический эффект, не оказать его или вызвать появление другой, подчас более тяжелой формы нарушения сердечного ритма. В связи с этим при выборе рациональной лечебной тактики нужно соотносить вероятность ожидаемой пользы и потенциального риска предполагаемой противоаритмической терапии. Умение определять показания к проведению антиаритмического лечения и контролировать результаты терапии необходимо для улучшения прогноза и увеличения сроков жизни пациентов.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ААП – антиаритмические препараты АВ – атриовентрикулярный АД – артериальное давление ЖТ – желудочковая тахикардия ЖЭ – желудочковая экстрасистолия ИБС –ишемическая болезнь сердца ЛЖ – левый желудочек МА – мерцательная аритмия МЭС – синдром Морганьи-Эдемса-Стокса ПД - потенциал действия ПЖТ – пароксизмальная желудочковая тахикардия ПП – потенциал покоя ПМА – пароксизмальная желудочковая аритмия ПНТ – пароксизмальная наджелудочковая тахикардия СА – синоатриальный СССУ – синдром слабости синусового узла ТП – трепетание предсердий ФЖ – фибрилляция желудочков ФП – фибрилляция предсердий ЧСС – частота сердечных сокращений WPW – синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта Аритмии сердца – это нарушения автоматизма, возбудимости, проводимости, ведущие к нарушению координированного сокращения всего сердца или его отделов и проявляющиеся изменением частоты и регулярности сердечного ритма.





ЭТИОЛОГИЯ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА

С позиций современной кардиологии нельзя рассматривать этиопатогенез аритмий только на основе изменений электрофизиологических свойств миокарда, так как им обязательно предшествуют различные изменения нервной системы, гормонального фона и метаболических процессов в кардиомиоцитах. Аритмии сердца являются не самостоятельной нозологической единицей, а симптомокомплексом, который может наблюдаться при различных заболеваниях сердечно-сосудистой и других систем.

Этиологические факторы нарушений сердечного ритма могут быть самыми различными:

1. Экстракардиальные причины:

функциональные и органические поражения нервной системы;

нервно-рефлекторные влияния на сердце (при патологии желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, позвоночника и др.);

нарушения гомеостаза (электролитный дисбаланс, гипоксия и гипоксемия, изменения кислотно-щелочного состояния);

эндокринные заболевания;

физические влияния (электрическая и механическая травма, гипер- и гипотермия, избыточная физическая нагрузка и др.);

химические влияния (лекарственные средства, никотин, алкоголь, кофе, токсические вещества различного происхождения).

2. Кардиальные причины:

ИБС;

гемодинамические перегрузки сердца (пороки сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность);

воспалительные поражения миокарда (эндо-, мио-, пери-, панкардиты);

кардиомиопатии и миокардиодистрофии;

врожденные сердечные аномалии (сохранение эмбриональных структур проводящей системы сердца, пролапс митрального клапана и др.) диагностические и лечебные манипуляции, оперативные вмешательства на сердце и сосудах.

3. Идиопатические нарушения ритма (аритмии, этиологических факторов которых не удается выявить).

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСНОВНЫХ

КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ АРИТМИЙ

( Шевченко Н.М. Гроссу А.А., 1993)

1. Преждевременные комплексы (экстрасистолы, парасистолы):

1.1.Наджелудочковые.

1.2. Желудочковые.

2. Ускоренные эктопические ритмы сердца:

2.1. Предсердный.

2.2. Ритм атриовентрикулярного соединения.

2.3. Идиовентрикулярный ритм.

3. Тахиаритмии:

3.1. Наджелудочковые (суправентрикулярные):

- синусовыя тахикардия;

- предсердная тахикардия;

- мерцательная аритмия;

- атриовентрикулярная тахикардия:

а) узловая;

б) атриовентрикулярная с участием дополнительных путей проведения.

3.2. Желудочковые:

- желудочковая тахикардия;

- трепетание и фибрилляция желудочков.

4. Дисфункция синусового узла:

4.1. Синусовая брадикардия.

4.2. Синоатриальная блокада II степени.

5. Нарушение АВ и внутрижелудочковой проводимости:

5.1. АВ блокады ( I, II, III степени ).

5.2. Внутрижелудочковые блокады ( блокады ветвей пучка Гиса ).

5.3. Предвозбуждение желудочков ( синдром Вольфа – Паркинсона

–Уайта, синдром укороченного РQ ).

ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА

Следствием воздействия на сердце перечисленных выше факторов является развитие нарушений биоэлектрических процессов на мембранах кардиомиоцитов, что, в свою очередь, ведет к аритмиям.

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на значительную роль этиологического лечения нарушений сердечного ритма, в большинстве случаев основу терапии аритмий составляют антиаритмические препараты (ААП). Правильное применение противоаритмических средств невозможно без четкого понимания основных электрофизиологических свойств кардиомиоцитов в норме и при патологии.

К основным понятиям электрофизиологии сердца относятся потенциал покоя (ПП) и потенциал действия (ПД). В покое (во время диастолы) кардиомиоциты имеют отрицательный заряд относительно внеклеточного пространства. Данная разность потенциалов между внутриклеточной и внеклеточной средой называется ПП и составляет в миокарде предсердий и желудочков примерно - 80 мВ, в системе Гиса-Пурькинье - 90 мВ, а в синоатриальном (СА) и атриовентрикулярных (АВ) узлах - 60 мВ. ПП формируется за счет неравномерного распределения ионов внутри и снаружи кардиомиоцитов. Концентрация ионов калия внутри клеток значительно превышает таковую во внеклеточной среде. Ионов натрия, наоборот, гораздо больше снаружи клетки, чем внутри ее. Ионы калия стремятся выйти из клетки по химическому градиенту, а ионы натрия - попасть внутрь клетки.

Однако так называемый натрий-калиевый насос с затратой энергии постоянно перекачивает ионы калия и натрия против их электрохимических градиентов, поддерживая тем самым ПП (рис 1).

Рис.1 Распределение катионов между внутренней и внешней стороной клеточной мембраны. Диффузия ионов K+ создает потенциал покоя, а Na+/ K+

- насос поддерживает градиент концентрации ионов Na+ и K+.

Если к мембране клетки приложить электрический стимул достаточной силы, чтобы изменить величину ПП до уровня порогового потенциала, происходит быстрая деполяризация - внезапное изменение заряда внутри клетки до положительного (примерно до +20 или +30 мВ). Деполяризация, или нулевая фаза потенциала действия обусловлена быстрым входом ионов натрия внутрь клетки (рис 2).

Рис.2. Трансмембранный потенциал действия клетки рабочего миокарда 0 –-фаза деполяризации;

1 – фаза ранней быстрой реполяризации;

2 – фаза медленной реполяризации (плато);

3 – фаза поздней быстрой реполяризации 4 – фаза покоя После деполяризации (фаза 0) начинается гораздо более медленный процесс реполяризации - восстановление исходного ПП. В клетках рабочего миокарда и системы Гиса-Пуркинье первая фаза реполяризации (фаза 1) происходит довольно быстро и обусловлена входом в клетки ионов хлора и выходом ионов калия. В фазе плато (фаза 2) на фоне тока ионов калия наружу происходит вход ионов кальция (и в меньшей степени ионов натрия) по так называемым медленным каналам. В результате скорость деполяризующих (выходящих) и реполяризующих (входящих) токов на время уравновешивается - возникает плато ПД. В конце плато медленные каналы начинают закрываться, а проводимость для ионов калия, наоборот, резко возрастает - реполяризация ускоряется (фаза 3) и происходит возврат к исходному уровню ПП. Затем начинается диастола (фаза 4).

Несколько другой характер изменений ПП и ПД в клетках "медленного ответа" - в СА и АВ узлах (рис 3).

Рис.3. Трансмембранный потенциал действия пейсмекерной клетки 0 –-фаза деполяризации;

3 – фаза поздней быстрой реполяризации;

4 – фаза покоя.

В клетках указанных структур ПП (максимальный диастолический потенциал) равен примерно 60 мВ. При этом значении трансмембранного потенциала большинство быстрых натриевых каналов уже закрыто (инактивировано) и деполяризация происходит в основном за счет тока ионов кальция и натрия внутрь клетки по медленным каналам. В результате фаза 0 ПД имеет более пологий характер, а деполяризация плавно переходит в реполяризацию, при этом трудно разграничить отдельные фазы последней.

Воздействие различных патологических факторов вызывает изменение ионных токов, что ведет к снижению максимального диастолического потенциала, максимальной скорости быстрой деполяризации, активации диастолической деполяризации вторичных пейсмекеров и даже рабочего миокарда Возникновение аритмий обусловлено нарушением образования и/или нарушением проведения импульсов.

Нарушение образования импульсов, то есть нарушение функции автоматии может проявляться изменением нормального автоматизма, возникновением патологического автоматизма или развитием так называемой триггерной активности.

Изменения нормального автоматизма наблюдаются при нарушении функции СА узла и/или вспомогательных водителей ритма сердца.

«Уязвимым параметром» при изменениях нормального автоматизма является 4 фаза ПД клеток – водителей ритма Патологическим автоматизмом называют образование очагов эктопической автоматической активности в миокарде предсердий и желудочков вследствие снижения максимального диастолического потенциала. «Уязвимым параметром» при патологическом автоматизме является 4 фаза ПД клеток рабочего миокарда.

Автоматизм зависит от диастолической деполяризации, которая, в свою очередь, связана с :

1) максимальным диастолическим потенциалом

2) крутизной деполяризации в фазу 4

3) пороговым потенциалом.

Таким образом, автоматизм может быть подавлен 3 способами:

1) увеличить (сделать более отрицательным) максимальный диастолический потенциал

2) снизить скорость диастолической деполяризации

3) понизить (сделать более положительным) пороговый потенциал.

Третьим вариантом нарушения образования импульсов является триггерная активность. В этом случае образование эктопических импульсов происходит в виде так называемых постдеполяризаций, которые могут быть ранними или поздними (задержанными) (рис. 4).

Рис.4. Ранние (а) и поздние (б) постдеполяризации.

Ранние постдеполяризации возникают во время реполяризации.

Появление ранних постдеполяризаций может вызвать удлинение потенциала действия на фоне снижения концентрации ионов К+, низкой частоты сердечных сокращений, воздействия некоторых ААП I A и III классов.

Ранние постдеполяризации генерируются входящими Na+ - и Ca++ токами, возникают в 3 фазу ПД. Предполагается, что они могут индуцировать желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsade de pointes), а также вызвать возникновение реперфузионных аритмий. «Уязвимым параметром» для ранних постдеполяризаций является увеличение продолжительности ПД.

Задержанные постдеполяризации связаны с усилением депонирования кальция в клетке и колебаниями концентрации свободного внутриклеточного Са2+. К перегрузке клеток ионами Са++ и триггерной активности могут привести воздействие катехоламинов, интоксикация сердечными гликозидами, ишемия и реперфузия коронарной артерии.

Поздние постдеполяризации возникают в период диастолы после окончания ПД. Сначала возникает гиперполяризация мембраны, а затем постдеполяризация. Гиперполяризация обусловлена угнетением К-а насоса и уменьшением содержания внутриклеточного К. «Уязвимым параметром»

при задержанных постдеполяризациях является «кальциевая перегрузка», поэтому для лечения аритмий, обусловленных задержанными постдеполяризациями необходимо блокировать Са++ каналы, снизить внутриклеточное содержание а+ и повысить уровень К+.

Нарушение проведения импульсов может проявляться блокадами различной локализации или аритмиями, обусловленными механизмом повторного входа импульса (“реентри”, “круговая волна”, реципрокные аритмии) (рис. 5).

Рис.5. Развитие аритмии по механизму «повторного входа»:

А – норма (1 – волокна Пуркинье; 2 – миофибрилла желудочка);

В – односторонний блок (1 – блок проведения ортодромных стимулов;

2 – зона замедления проведения).

Для возникновения повторного входа импульса необходимы:

1) наличие двух или более путей проведения;

2) однонаправленная блокада (функциональная или анатомическая) проведения импульса по одному из путей;

3) замедление проведения импульса по смежным отделам миокарда, достаточное для того, чтобы импульс мог ретроградно пройти место блокады и повторно деполяризовать участок миокарда проксимальнее блокады.

Наиболее частым предрасполагающим фактором для развития реентри является разность продолжительности рефрактерных периодов в различных отделах или клетках миокарда. Проведение импульса блокируется на уровне клеток, находящихся в абсолютном рефрактерном периоде (рис. 6).

Рис.6. Потенциал действия и рефрактерные периоды:

АРП – абсолютный рефрактерный период;

ОРП – относительный рефрактерный период.

Импульс нормально проводится по полностью возбудимым клеткам, а на уровне клеток, находящихся в относительном рефрактерном периоде, наблюдается замедление проведения импульса. В результате импульс может вернуться к клеткам, которые были в абсолютном рефрактерном периоде с противоположной стороны, если они за это время вышли из состояния рефрактерности (повторный вход).

Прервать циркуляцию импульса можно двумя путями (рис.7):

а) увеличить эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов в области блокады и перевести этим односторонний блок в двусторонний.

б) уменьшить эффективный рефрактерный период и устранить этим существующую блокаду проведения.

Рис.7. Принципы терапии реципрокных аритмий.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРИТМИЙ

В настоящее время традиционным и широко применяемым методом лечения аритмий является фармакотерапия препаратами различных групп, часть из которых не относится к классическим противоаритмическим средствам. Наиболее популярной среди клиницистов и экспериментаторов классификацией ААП является систематика, предложенная Е.М.VaughanWilliams (1971) и усовершенствованная D. Harrison (1979). В указанной классификации препараты группируются в соответствии с их основным механизмом действия - блокадой тех или иных ионных каналов в мембранах кардиомиоцитов.

–  –  –

Аллапинин, бонекор, этмозин, гилуритмал (аймалин), неогилуритмал и некоторые другие антиаритмики I класса трудно отнести к какому-либо подклассу.

В конце 80-х годов W. Kobiner и I. Lille описали новый класс веществ, оказывающих специфическое действие на клетки СА узла и назвали их «специфические брадикардические средства» - V класс в классификации противоаритмических средств. Механизм действия препаратов V класса обусловлен блокадой анионселективных (хлорных) каналов Р-клеток СА узла и замедлением спонтанной деполяризации. Особенностью действия представителей V класса является угнетение СА узла без существенного влияния на показатели гемодинамики и деятельность сердца (Чичканов Г.Г.,1998). Представителем является брадизол.

Следует отметить, что систематика Vaughan-Williams имеет ряд недостатков:

во-первых, деление ААП на классы и подклассы условно, так как подавляющему большинству из них не свойственна абсолютная избирательность действия в отношении тех или иных ионных токов;

во-вторых, в классификацию не вошел ряд препаратов, обладающих выраженным антиаритмическим эффектом (аденозинтрифосфат (АТФ), сердечные гликозиды, соли калия и магния, финлепсин, некоторые антиоксиданты, при брадиаритмиях – атропин, симпатолитики).

Данная систематика не всегда способствует рациональному назначению противоаритмических средств, поэтому неоднократно предпринимались попытки дополнить и пересмотреть ее, создать новую классификацию на основе теоретических разработок, данных экспериментальных и клинических исследований, практического опыта лечения аритмий. В 1990 группа ведущих электрофизиологов собралась в Сицилии для обсуждения новой систематики противоаритмических препаратов, которую назвали “Сицилианским гамбитом”. Однако из сицилианского гамбита не получилось новой классификации, это скорее изображение в виде таблицы всей известной об антиаритмиках информации.

Таким образом, систематика Vaughan-Williams все же остается наиболее полезной и популярной классификацией противоаритмических средств.

Антиаритмические препараты класса

Механизм противоаритмического действия препаратов обусловлен в основном блокадой натриевых токов. Электрофизиологические мембранные эффекты антиаритмических препаратов класса явились основой для разделения их на 3 подкласса. Известно, что быстрые а каналы могут находится в одной из 3 фаз: Р - в покое (фаза 4 ПД), О - активированы, то есть открыты (фаза 0 ПД), И - инактивированы (фаза 1, 2, 3 ПД) (рис8.).

Рис.8. Схема состояний а-каналов и переходов между ними.

Лекарственные средства класса связываются, в основном с а каналами в фазы В и С. Представители подкласса В имеют быструю кинетику связывания, поэтому мало влияют на максимальную скорость деполяризации (фаза 0) при нормальной ЧСС. Препараты С класса вызывают наибольшее возрастание времени реактивации а каналов и, следовательно, резко угнетают максимальную скорость деполяризации даже при нормальной ЧСС. ААП подкласса А занимают промежуточное положение между представителями В и С групп.

Средства подкласса I А угнетают медленный ток а в фазу 4, что ведет к снижению скорости медленной диастолической деполяризации и подавлению повышенной автоматической активности. Подавление ими быстрого тока а в фазу 0 вызывает снижение максимальной скорости деполяризации и, следовательно, замедление проведения импульса.

Угнетение данными средствами медленного входящего тока а и выходящего тока К в фазу 3 увеличивает эффективный рефрактерный период и ПД, что способствует прерыванию аритмий по механизму циркуляции импульса путем перевода однонаправленного блока в двунаправленный.

Рис.9. Воздействие препаратов подкласса А на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса А.

Способность средств подкласса I А влиять одновременно на несколько электрофизиологических параметров как в предсердной, так и в желудочковой тканях позволяет применять их при разнообразных нарушениях ритма сердца: суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии и тахикардии, мерцании (трепетании) предсердий.

Использование препаратов подкласса I А ограничивают серьезные побочные эффекты:

угнетение проводимости;

угнетение сократимости;

аритмогенный эффект:

гипотония (особенно при внутривенном введении).

Кроме этого, применение препаратов I А класса может сопровождаться:

ваголитическим действием (тошнота, рвота, запоры, задержка мочи, нарушение зрения);

нейротоксическими эффектами (головная боль, головокружение);

аллергическими реакциями.

Противопоказания:

тяжелые поражения проводящей системы сердца (СА блокада IIIII степени, АВ блокада II-III степени, выраженная внутрижелудочковая блокада);

тяжелая сердечная недостаточность;

тяжелые заболевания печени, почек.

ХИНИДИН – алкалоид, содержащийся в коре хинного дерева, является первым представителем ААП, применяется чаще в виде хинидина сульфата.

Фармакокинетика. Препарат назначают преимущественно внутрь ввиду возникновения при в/в введении артериальной гипотонии и сердечной недостаточности. Хинидин хорошо абсорбируется из ЖКТ, на 70-80% связывается с белками крови, подвергается метаболизму в печени, выделяется, в основном, виде метаболитов (один из которых обладает противоаритмической активностью) почками, период полувыведения составляет примерно 5-7ч. Начало эффекта препарата наступает через 30 мин, максимум действия развивается через 2-3ч, продолжительность действия составляет 6-8 ч.. Хинидин более эффективен при нарушениях предсердного ритма, что объясняется его избирательным влиянием на рефрактерный период ткани предсердий, который увеличивается на 50%, тогда как рефрактерный период желудочков возрастает всего на 10% (Метелица П.И., 1997). У других препаратов подкласса I А электрофизиологические эффекты в равной мере проявляются как со стороны тканей предсердий, так и желудочков (Кушаковский М.С., 1998).

Лекарственные взаимодействия.

Снижение эффективности хинидина возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты).

Комбинация хинидина с другими ААП, нейролептиками фенотиазинового ряда, трициклическими антидепрессантами, калийсодержащими средствами, алкалоидами раувольфии ведет сопровождается их аддитивным действием на сердце, возрастает также риск развития аритмогенного эффекта.

Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты хинидина.

Сочетание антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона) сопровождается аддитивной гипотротромбинемией.

Хинидин способствует повышению концентрации в плазме дигоксина и дигитоксина путем вытеснения их из связи с белками.

Хинидин снижает эффективность антимиастенических средств за счет антихолинергического действия. Сочетание препарата с миорелаксантами может сопровождаться усилением эффектов последних.

Диуретики (за исключением калийсберегающих) и слабительные средства уменьшают антиаритмический и усиливают аритмогенный эффект препарата.

Индукторы печеночных ферментов (барбитураты и др.) ускоряют биотрансформацию антиаритмика, что также уменьшает его антиаритмический эффект. Циметидин подавляет микросомальные ферменты печени, что увеличивает период полувыведения хинидина.

Из нежелательных эффектов хинидин, наряду с побочными реакциями, характерными для группы в целом, вызывает тромбоцитопению, гемолитическую анемию, синдром типа системной красной волчанки, обладает гепатотоксичностью. Одним из наиболее опасных побочных эффектов является развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт»

(возникает чаще в течение первой недели приема). Препарат необходимо отменить при уширении комплекса QRS более, чем на 50%, а также при удлинении интервала QT более, чем на 25%.

Основные показания к применению:

мерцательная аритмия;

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

пароксизмальная желудочковая тахикардия суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,1, 0,2, 0,3 г. Разовая доза - 0,2-0,6 г (до 0,8 г), суточная доза – 0,8-1,4 г (до 2,0-2,4 г).

2. Ампулы по 0,8 г. В/в вводят 0,4 – 0,8 г препарата со скоростью 1мг/мин (до25 мг/мин) только под контролем АД и постоянной регистрацией ЭКГ вследствие высокой вероятности развития глубокой гипотонии. В/м вводят по 0,4 г каждые 2-4 ч до 2,0-2,4 г.

Конверсия фибрилляции предсердий – по 0,2-0,3 г каждые 2-3 ч до общей дозы 0,6 – 0,9 г, затем с учетом переносимости до купирования пароксизма. Редко используется в больших разовых дозах (0,6-1,0 г) из-за проаритмии и непереносимости. После восстановления синусового ритма проводят поддерживающую терапию по 0,2-0,3 г 3-4 раза в сутки.

Предсердная наджелудочковая тахикардия – по 0,2 -0,3 г каждые 4-6 ч до купирования пароксизма.

Желудочковая тахикардия – по 0,4-0,6 г через 2-3 ч.

Суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия – по 0,2-0,3 г 3раза в сутки, после урежения экстрасистолии – по 0,15 г 3-4 раза в сутки.

ПРОКАИНАМИД (НОВОКАИНАМИД) является производным местного анестетика новокаина, по фармакодинамическим параметрам близок хинидину, в отличие от последнего меньше угнетает сократимость миокарда, оказывает более слабое антихолинергическое действие, лишен адреноблокирующего эффекта.

Фармакокинетика. Препарат применяют как внутрь, так и парентерально (в/в, в/м). Из желудочно-кишечного тракта всасывается на 75в течение 15-30 мин, с белками плазмы связывается всего на 15-20%, в печени около 25-40% препарата превращается в активный метаболит Nацетилпрокаинамид, который, как неизмененный новокаинамид (50-60%), выводится почками. Период полувыведения прокаинамида и его активного метаболита составляет 3-6 ч. Максимальный эффект прокаинамида при пероральном введении развивается через 60-90 мин, при в/м – через 15-60 мин, при в/в – немедленно, продолжительность эффекта составляет 3-4ч.

Лекарственные взаимодействия.

Комбинирование прокаинамида с другими ААП может сопровождаться развитием их аддитивного действия на сердце.

Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты прокаинамида.

Антигипертензивные средства в сочетании с прокаинамидом (особенно, при их в/в введении) могут вызвать выраженный гипотензивный эффект.

Эффективность антимиастенических средств при сочетанном применении с прокаинамидом будет снижаться, а эффективность периферических миорелаксантов – возрастать.

Комбинирование средств, угнетающих костномозговое кроветворение с прокаинамидом может сопровождаться усилением лейко- и тромбоцитопенических реакций.

Кроме общих для группы побочных эффектов прокаинамид синдром типа системной красной волчанки и агранулоцитоз.

Основные показания к применению:

мерцательная аритмия;

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

пароксизмальная желудочковая тахикардия желудочковая и суправентрикулярная экстрасистолия.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,25 и 0,5 г. Разовая доза - 0,5-1,0 г (до 1,2 г), суточная доза – 3,0-4,0 г.

2. Ампулы по 0,5-1,0 г. Средняя разовая доза составляет 0,1-0,15 г, суточная – 3,0 г, допустимая скорость введения – 50мг/мин, поддерживающая – 2-4 мг/мин.

Купирование пароксизма мерцания предсердий: нагрузочная доза 1,25г, при отсутствии эффекта через 1 ч еще 0,5-0,75 г, затем каждые 2 ч по 0,5-1,0г до купирования пароксизма или достижения суточной дозы; можно вводить препарат в/в: 1,0 г в/в (по 0,1г каждые 5 мин) со скоростью до 50 мг/мин или в/в капельно в 100 мл 5% глюкозы со скоростью 20-30 мг/мин в течение 30-60 мин, затем по 0,25-0,5 г через 3-6 ч до купирования пароксизма или достижения суточной дозы; в/м 0,5 г каждые 3ч до купирования приступа или достижения суточной дозы.

Купирование ЖТ осуществляют парентеральным введение препарата.

При ЖЭ нагрузочная доза составляет 0,25-1,0 г, поддерживающая – 0,25-0,5 г каждые 3-6ч.

ДИЗОПИРАМИД (ритмилен)– оказывает незначительное влияние на АВ проводимость, что позволяет использовать его при АВ блокадах I-II степени. Дизопирамид увеличивает эффективный рефрактерный период дополнительных проводящих путей в большей степени, чем нормальных, что определяет его действенность при реципрокных АВ тахикардиях у больных с синдромом WPW. В отличие от хинидина не вызывает заметного адреноблокирующего действия, но обладает более выраженным антихолинергическим и отрицательным инотропным эффектами.

Фармакокинетика. Дизопирамид применяют как внутрь, так и в/в.

Препарат быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, связывается с белками плазмы на 50%, биотрансформируется в печени, выводится почками (около 50% в неизмененном виде и около 30% в виде метаболитов и с желчью (около15-20%), период полувыведения колеблется в диапазоне 5-7ч. Максимальный эффект препарата при пероральном введении развивается через 30-90 мин, при в/в – через 3-5 мин, продолжительность эффекта составляет 5-6 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Употребление алкоголя в сочетании с дизопирамидом может привести к гипогликемии и гипотензии вследствие аддитивного эффекта.

Комбинирование дизопирамида с другими ААП может сопровождаться развитием их аддитивного действия на сердце. Нельзя назначать препарат за 48 ч до применения верапамила и в течение 24 ч после назначения последнего, так как зарегистрированы случаи смерти при их комбинации в указанном временном диапазоне.

Антихолинергические и антигистаминные средства I поколения усиливают атропиноподобные побочные эффекты дизопирамида.

Комбинирование инсулина с дизопирамидом может сопровождаться усиление гипогликемического эффекта.

Индукторы микросомальных ферментов печени снижают эффективность дизопирамида.

Побочные эффекты дизопирамида обусловлены его мощным антихолинергическим влиянием, препарат также значительно угнетает сократимость миокарда.

Основные показания к применению:

желудочковые аритмии;

пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия;

мерцательная аритмия;

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки, капсулы по 0,1 и 0,2 г. Разовая доза - 0,1-0,4 г (до 0,5 г), суточная доза – 0,4-0,8 г (до 1,6 г).

2. Ампулы по 0,05 г. Средняя разовая доза составляет 0,15 г, допустимая скорость введения – 30 мг/мин, поддерживающая – 0,3-0,6 мг/мин.

Нагрузочная доза препарата составляет 0,3 г, поддерживающая - 0,1г каждые 6 ч; в случае отсутствия эффекта при купировании тахикардии дозу можно увеличить до 0,25-0,3 г каждые 6 ч (при тщательном мониторинге). В/в обычно дизопирамид вводят в дозе 0,15 г в течение 5 мин.

Средства подкласса IВ блокируя медленный ток ионов Na в клетку (фаза 4), подавляют повышенный автоматизм эктопических участков в желудочках. Усиливая выход К из клетки (фаза 2) укорачивают эффективный рефрактерный период и потенциал действия и таким образом, устраняя функциональные блокады, прерывают желудочковые аритмии, возникающие по механизму циркуляции волны возбуждения (рис.10).

Рис.10. Воздействие препаратов подкласса В на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса В.

Время взаимодействия противоаритмических препаратов подкласса IВ с натриевыми каналами составляет менее 300 мс, поэтому они незначительно влияют на максимальную скорость деполяризации (фаза 0) при нормальной ЧСС - действие препаратов подкласса IВ проявляется только после достижения достаточно высокой ЧСС.

Данные ААП взаимодействуют с натриевыми каналами в основном в фазе инактивации, а так как длительность ПД в миокарде предсердий и дополнительных путях проведения намного меньше, чем в миокарде желудочков и системе Гиса-Пуркинье, то антиаритмики, действующие во время инактивации, эффективны только при желудочковых аритмиях.

Поэтому препараты подкласса IВ имеют узкий спектр действия и применяются только при желудочковых тахиаритмиях с высокой частотой или желудочковых экстрасистолиях с коротким интервалом сцепления.

Средства подкласса IВ занимают особое место в ряду противоаритмических средств, так как обладают рядом весьма важных особенностей:

отсутствие отрицательного дромотропного действия;

очень слабое отрицательное инотропное действие;

низкая частота аритмогенного эффекта;

низкая токсичность;

наличие высокой противофибрилляторной активности.

Поэтому использование препаратов данной группы допускается даже при аритмиях, сопровождающихся умеренными нарушениями функций автоматии, проводимости, сократимости, при наличии удлиненного интервала Q-T, а также является выбором для лечения желудочковых нарушений ритма сердца в острой стадии инфаркта миокарда и при интоксикации сердечными гликозидами.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапевтических доз встречаются редко. Возможно развитие гипотензии, головной боли, головокружения, сонливости.

ЛИДОКАИН является местным анестетиком, до настоящего времени остается средством выбора при желудочковых аритмиях во многих острых ситуациях. Однако уменьшился оптимизм в отношении профилактического назначения антиаритмика. По данным мета-анализа результатов многочисленных исследований в США и Европе, профилактическое введение больным с острым ИМ лидокаина, считавшегося ранее препаратом выбора, позволяет предотвратить ФЖ, но увеличивает вдвое летальность от асистолии (Man P.Y.K., Bril A., 1991). То есть была показана несостоятельность традиционной точки зрения на этот вопрос, а тактика профилактического введения лидокаина признана неоправданной. Однако, это мнение разделяется не всеми исследователями. В связи с тем, что данные об отрицательном влиянии лидокаина получены в условиях специализированных отделений, имеющих технологию постоянного мониторирования ритма сердца с оповещением о возникновении опасной аритмии и, соответственно, возможностью проведения электроимпульсной терапии в первую минуту аритмии, этот вывод и справедлив лишь для указанной категории учреждений и должен трактоваться, как факт доказанной большей эффективности электроимпульсной терапии по сранению с применением лидокаина в этих условиях (Лазутина О.М., 1998).

Фармакокинетика. В связи с низкой биодоступностью лидокаин применяется лишь парентерально. Препарат связывается с белками плазмы на 60-80%, биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками (10% - в неизмененном виде), период полувыведения составляет около 100 мин. Из недостатков лидокаина также следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так, терапевтический эффект препарата сохраняется до 20 мин при в/в введении и до 60-90 мин при в/м введении.

Лекарственные взаимодействия.

При комбинированном применении с другими ААП, противосудорожными средствами – производными гидантоина может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

-адреноблокаторы, циметидин могут замедлять печеночный метаболизм лидокаина и приводить к развитию побочных эффектов препарата.

Миорелаксирующее действие периферических миорелаксантов может увеличиваться при их сочетании с в/в введением больших доз лидокаина.

Побочные эффекты. Лидокаин является одним из наименее токсичных ААП. В больших дозах может вызвать гипотонию, из внекардиальных побочных эффектов, подобно другим местным анестетикам, вызывает в токсической концентрации неврологические нарушения: тошноту центрального происхождения, головокружение, парестезии, тремор, судороги.

Показания к применению – желудочковые нарушения ритма, особенно при инфаркте миокарда, гликозидной интоксикации, оперативных вмешательствах на сердце. Препарат противопоказан при наджелудочковых нарушения ритма, обусловленных синдромом WPW.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1. Ампулы по 0,5-1,0г. В/в струйно вводят 1-1,5 мг/кг за 2-5 мин., затем осуществляют поддерживающую инфузию со скоростью 2мг/мин; затем в случае необходимости – струйно 50-75 мг каждые 5-10 мин до общей дозы 3 мг/кг. Доза лидокаина не должна превышать 200-300 мг/ч. В/м препарат вводят по 0,4-0,6 г каждые 3-4 ч (только 10% раствор).

Фармакокинетика и фармакодинамика отечественного аналога лидокаина ТРИМЕКАИНА сходна с таковыми его структурного предшественника. Схема введения аналогична таковой лидокаина: 80-120 мг струйно, затем капельно со скоростью 2-3 мг/мин до суммарной дозы 1,0 г.

В/м – по 0,3-0,4 г каждые 3-4 ч.

Другие препараты подгруппы действуют продолжительнее (мексилетин - до 6 часов, токаинид и фенитоин - до 8 ч) и применяется как парентерально, так и перорально.

МЕКСИЛЕТИН (мекситил, мекситил депо, риталмекс) сходен с лидокаином по химической структуре, клиническому действию и побочным эффектам.

Фармакокинетика. При пероральном приеме всасывается примерно 90% препарата, связывается с белками плазмы 60-75% мексилетина.

Максимальный эффект препарата развивается через 2-3 ч. Терапевтическая концентрация мексилетина имеет очень маленькие пределы колебания (1-2 мкг/мл). Биотрансформируется в печени в неактивные метаболиты примерно 85-90% препарата. Выделяется мексилетин преимущественно желчью, лишь 10% препарата в неизмененном виде выводится почками, период полувыведения составляет 10-12 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Снижение эффективности мексилетина возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты).

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Метоклопрамид усиливает всасывание мексилетина.

Индукторы ферментов печени ускоряют метаболизм мекилетина и снижают его эффективность.

При комбинированном применении теофиллина с мексилетином период полувыведения теофеллина может увеличиваться, приводя к повышенному риску развития его побочных эффектов.

Побочные эффекты препарата носят преимущественно неврологический характер (головокружение, тремор, нарушения слуха и зрения, нарушения сна и др.), часто развивается тошнота Показанием к применению мексилетина являются желудочковые нарушения ритмя.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки, капсулы по 0,2, 0,05 и капсулы-депо по 0,36 г. Разовая доза

- 0,2-0,4 г (до 0,6 г), суточная доза 0,6 – 0,8 г (до 1,2 г). Нагрузочная доза препарата составляет 0,4-0,6 г, затем по 0,15-0,35 г через 8 ч.

2. Ампулы по 0,25 г. Средняя разовая доза составляет 0,25 г, допустимая скорость введения - 50мг/мин, поддерживающая – 2-4 мг/мин в течение 3 ч, затем – 1 мг/мин.

ТОКАИНИД похож по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам на мексилетин. В клинической практике используется редко, так как может вызвать аплазию костного мозга и фиброз легких.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,4 и 0,6 г. Разовая доза - 0,2-0,6 г (до 1,0 г), максимальная суточная доза – 2,4 г. Принимают по 0,2-0,6 г каждые 8 ч или по 0,4-1,0 г каждые 12 ч.

2. Ампулы по 0, г. В/в болюсом вводят 0,08 мг, затем – в/м 0,4 г.

дифенилгидантоин натрия) изначально ФЕНИТОИН (дифенин, использовался в качестве противоэпилептического средства, в дальнейшем было установлено, что препарат обладает и антиаритмической активностью.

Фенитоин по своим электрофизиологическим механизмам действия и побочным реакциям похож на лидокаин.

Фармакокинетика. Препарат применяется как внутрь, так и парентерально. Абсорбируется фенитоин из желудочно-кишечного тракта очень медленно, максимальная концентрация в крови регистрируется через 8-12 ч. Препарат на 90% связывается с белками плазмы, биотрансформируется в печени до неактивных соединений, выводится преимущественно с желчью (период полувыведения составляет в среднем 24 ч). Устойчивый противоаритмический эффект развивается через 6-12ч.

Лекарственные взаимодействия.

Фенитоин является сильным индуктором цитохрома Р-450, поэтому он ускоряет биотрансформацию хинидина, дизопирамида, мескилетина, витаминов В12, К и Д и др.

Из побочных эффектов препарата преобладают неврологические нарушения, диспепсия, возможно развитие гиперплазии десен, анемии, лимфаденопатии, артралгии.

Показания к применению - является препаратом выбора при желудочковой аритмии, обусловленной интоксикацией сердечными гликозидами.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,1, 0,05, 0,03 г, капсулы по 0,1 и 0,03 г. Разовая доза г (до 0,5 г), суточная доза – 1,0 г в I день (по 0,2 г 5 раз), во II и III день по 0,5 и 0,4 г соответственно, поддерживающая доза - 0,3-0,5 г/сутки.

2. Ампулы по 0,25 г. В/в вводят 0,2 – 0,3 г со скоростью 25 мг/мин, затем по 0,05-0,1 каждые 5 мин (общая суточная доза- 1,0 г), затем 0,4-0,5 г/сутки.

Средства подкласса IС устраняют автоматическую активность, подавляя медленный ток Na в клетку в фазу 4, сильно угнетают проводимость путем подавления быстрого входящего тока Na (фаза 0). На потенциал действия кардиомиоцитов предсердий и желудочков препараты подкласса С практически не влияют, однако увеличивают его в АВ узле, дополнительных путях проведения (рис.11).

Рис.11. Воздействие препаратов подкласса С на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами подкласса С.

Время блокирования натриевых каналов составляет более 1500 мс, поэтому эффект препаратов проявляется даже при нормальной ЧСС. При увеличении ЧСС блокада усиливается, поэтому ААП подкласса С эффективны при любой тахиаритмии и экстрасистолиях с различным интервалом сцепления.

Были очень популярны в 80 годы в виду высокой эффективности при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях и незначительного влияния на сократимость и гемодинамику.

Однако после опубликования результатов многоцентровых исследований, продемонстрировавших повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами в 3,6 раза, интерес к ним существенно снизился. Столь значительное повышение смертности было связано с выраженным аритмогенным эффектом препаратов I С класса в основе которого лежало резкое угнетение внутрижелудочкового проведения, вплоть до развития блокад ветвей пучка Гиса. Наряду с аритмогенным эффектом представители I С группы вызывают диспепсические и нейротоксические нежелательные реакции.

В настоящее время один из препаратов данной группы снят с производства (энкаинид), а другие препаратов I С класса разрешены к применению только у пациентов без органической патологии миокарда.

Рекомендуется применять (за исключением пропафенона) только при наиболее опасных для жизни ЖА с выраженной клинической симптоматикой. Нецелесообразно применять при пароксизмах суправентрикулярных тахиаритмий.

ФЛЕКАИНИД обладает свойствами препаратов IС и III классов.

Фармакокинетика. Всасывается из желудочно-кишечного тракта почти полностью, связывается с белками плазмы на 40%, 2/3 препарата биотрансформируется в печени, 1/3 выводится с мочой в неизмененном виде, период полувыведения колеблется в пределах 12-27 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч после приема, продолжительность эффекта составляет 24-48 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Снижение эффективности флекаинида возможно при его сочетанном применении со средствами, закисляющими мочу (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, калия или натрия фосфаты), усиление основных и побочных эффектов - при комбинации с ощелачивающими мочу препаратами (антациды, ингибиторы карбангидразы, цитраты).

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

При одновременном назначении с флекаинидом дигоксина отмечается повышение концентрации последнего в плазме крови.

Побочные эффекты и показания к применению соответствуют таковым для группы в целом.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,15, 0,1, 0,05 г. Начальная доза препарата – 0,05 г 2 раза в сутки, через каждые 4 суток дозу увеличивают на 0,1 г в сутки до достижения эффекта. При пароксизмальной мерцательной аритмии возможно увеличение дозы сразу на 0,2 г в сутки, максимальная доза – 0,3 г в сутки.

Для предупреждения ЖТ и других угрожающих жизни ЖА терапию начинают с 0,1 г 2 раза в сутки, затем ее увеличивают каждые 4 сутки на 0,1 г, максимальная доза - 0,4 г в сутки.

(ритмонорм, пролекофен) сочетает противоПРОПАФЕНОН аритмические свойства I С и II классов.

Фармакокинетика. Препарат полностью всасывается из желудочнокишечного тракта, однако его биодоступность составляет всего 50%, связывется с белками плазмы на 96-98%, окисляется в печени с образование активных метаболитов, 40% выводится почками, остальная часть – кишечником, период полуэлиминации составляет 5-6 ч. Максимальный эффект развивается через 3 ч после приема, продолжительность эффекта составляет 4-10 ч.

Лекарственные взаимодействия.

Сочетание пропафенона с местноанестезирующими средствами сопровождается повышением риска развития побочных эффектов последних со стороны ЦНС.

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Сочетание пропафенона с адреноблокаторами увеличивается плазменная концентрация и период полувыведения пропранолола и метопролола.

Комбинирование дигоксина и пропафенона сопровождается возрастанием плазменной концентрации сердечного гликозида.

Сочетание варфарина и пропафенона сопровождается повышением концентрации варфарина в плазме крови и увеличением протромбинового времени.

Пропафенон вызывает побочные эффекты, характерные для группы в целом, а как -адреноблокатор – брадикардию и бронхоспазм. Основными кардиальными побочными эффектами пропафенона, выявленными в крупном исследовании, были брадиаритмия (0,8%), желудочковая тахикардия (1%), застойная сердечная недостаточность (0,1%). Смертность больных, включенных в исследование, составила 0,3% (Flaker G., Blackshear J., McBride R. et al, 1992).

Основные показания к применению:

профилактика и купирование желудочковой тахикардии;

профилактика и купирование пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;

профилактика и купирование пароксизмальной мерцательной аритмии.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки и капсулы по 0,15, 0,225, 0,3 г. Разовая доза - 0,15-0,3 г (до 0,45 г), суточная доза – 0,45-0,6 г (до 0,9 г). Начальная доза составляет 0,15 г 3 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 0,3 г 3 раза в сутки

2. Ампулы по 75 мг. В/в вводят 75 мг в 20 мл физиологического раствора со скоростью 10-20 мг/мин, при необходимости повторное введение

– через 1,5-2 ч.

МОРИЦИЗИН (этмозин) является производным фенотиазина, но не обладает нейролептической активностью, проявляет свойства препаратов IА и IС классов. Препарат обладает антихолинергическим действием, может угнетать агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика. Морицизин применяют внутрь, в/в,в/м, п/к введение не допускается. Хорошо всасывается, однако биодоступность составляет в среднем всего 40%, связывается с белками примерно 95% препарата, биотрансформируется в печени, выводится с желчью (60%), и с мочой (40%), период полувыведения составляет 1,5-3,5 ч. Начало действия при пероральном приеме - через 2 ч, максимум – через 6 ч, продолжительность действия – 10-24 ч; при в/в введении эффект развивается через несколько мин и продолжается 20 мин.

Лекарственные взаимодействия.

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Морицизин уменьшает период полувыведения теофиллина, приводя к понижению концентрации последнего в плазме крови.

Побочные эффекты и показания к применению соответствуют таковым для группы в целом.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,1г. Разовая доза - 0,2 г (до 0,6 г), суточная доза – 0,6г (до 0,9 г). Начальная доза составляет 0,2 г 3 раза в сутки, затем дозу можно увеличивать каждые 3 суток на 0,15 г до максимальной суточной дозы.

2. Ампулы по 0,05 г. В/в вводят 0,05 – 0,15 г в 10 мл физиологического раствора в течение 5 мин, при необходимости – дополнительно 3 раза с интервалом 1,5-2 ч.

Антиаритмические препараты II класса

-адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие, блокируя соответствующие рецепторы и экранируя тем самым миокард от действия катехоламинов. Именно благодаря антиадренергическому действию блокаторы положительно влияют на состояние нейровегетативной регуляции хронотропной функции миокарда - они значительно увеличивают количественные показатели вариабельности ритма сердца (происходит снижение симпатических влияний и возрастание парасимпатических влияний на сердце).

Так как адренергическая стимуляция наиболее выражена в СА и АВ узлах, то на эти структуры -блокаторы оказывают максимальное влияние (рис 12).

В СА и АВ узлах замедляют спонтанную диастолическую деполяризацию в фазе 4 (блокируя управляемые -рецепторами кальциевые каналы), что ведет к снижению автоматизма и уменьшению ЧСС. Подавляют вход кальция и натрия в клетку в фазу 0 в, основном, в АВ узле, и следовательно замедляют в нем проведение импульса; на проводимость в СА узле в норме не влияют, при наличии его дисфункции - удлиняют. адреноблокаторы увеличивают ПД и ЭРП АВ узла и в меньшей степени - СА узла. Они повышают порог возникновения фибрилляции желудочков в ишемизированном миокарде.

Рис.12. Воздействие препаратов класса I на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса I.

Классификация

1. Некардиоселективные -адреноблокаторы ( блокируют 1, 2 -адренорецепторы)

А. Без внутренней симпатомиметической активности:

пропранолол, надолол, соталол, тимолол

В. С внутренней симпатомиметической активностью:

окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), алпренолол (аптин), буциндолол

2. Кардиоселективные -адреноблокаторы 3. ( блокируют преимущественно 1 -адренорецепторы)

А. Без внутренней симпатомиметической активности:

метопролол (спесикор), атенолол (тенормин), бетаксолол, эсмолол, бисопролол

В. С внутренней симпатомиметической активностью:

ацебуталол (сектраль), талинолол (корданум), целипролол, эпанолол.

Селективные -адреноблокаторы блокируют преимущественно 1 адренорецепторы, поэтому редко вызывают экстракардиальные побочные эффекты. В клинических исследованиях установлено, что высокоселективные 1 -адреноблокаторыне повышают сопротивления сосудов предплечья, системы бедренной артерии, сосудов области каротид, а такжене влияют на переносимость шаговой пробы при перемежающей хромоте (Ивлиева А.Я., 2003).

Повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности не характерно для высокоселективных

-адреноблокаторов, более того, имеются данные, что метопролол замедляет процесс атерогенеза (Kaplan JR. et al 1987).

Селективные адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином (Jonas M. et al.,1996), однако, чувствительность к инсулину снижается всеми адреноблокаторами.

При увеличении дозы селективность снижается, и препараты могут оказывать блокирующий эффект на оба подтипа -адренорецепторов.

Внутренняя симпатомиметическая активность позволяет наряду с блокадой адренорецепторов стимулировать их до физиологического уровня.

Препараты этого ряда не влияют на ЧСС и сократимость миокарда в покое, меньше снижают АД, а -блокирующую активность проявляют при эмоциональных и физических нагрузках, когда возрастает уровень катехоламинов. Как основные, так и побочные эффекты препаратов с внутренней симпатомиметической активностью выражены слабее, чем у адреноблокаторов, не имеющих таковой. С другой стороны, адреноблокаторы без собственной симпатомиметической активности, в отличие от препаратов, имеющих симпатомиметическую активность способны снижать сердечную и общую смертность больных ИБС, в том числе перенесших ИМ.

В настоящее время принято делить -адреноблокаторы также по степени липофильности:

водорастворимые: атенолол, надолол, соталол;

умеренно липофильные: метопролол, бисопролол, бетаксолол, окспренолол, пиндолол; ацебутолол;

высоколипофильные: пропранолол, небиволол.

Фармакокинетические показатели -адреноблокаторов Препарат Биодоступность, Период Связь с Активные Выведение % полуэлиминации, белками, метаболиты печень почки ч % Пропранолол 30-40 2-5 90 + 100 Бисопролол 90 10-12 30 50 50 Окспренолол 25-60 1-4 80 - 100 Бетаксолол 90 12-24 50 25 75 Метопролол 50 3-4 10 - 100 Пиндолол 90 3-4 50 - 60 40 Ацебутолол 20-60 3-4 25 + 80 20 Надолол 30-40 12-24 25 - - 100 Атенолол 40-50 6-9 5 - 10 90 Фармакокинетика -адреноблокаторов зависит от их липофильных и гидрофильных свойств.

Липофильные -адреноблокаторы:

хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта;

подвергаются пресистемному метаболизму (50-85% дозы инактивируется при первичном прохождении через печень);

на 80-95% связываются с белками плазмы;

оказывают влияние на ЦНС;

выводятся преимущественно печенью при патологии печени дозу или частоту приемов препаратов необходимо снизить.

Гидрофильные -адреноблокаторы:

плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта;

не инактивируются при первичном прохождении через печень;

присутствуют в крови преимущественно в виде свободных молекул;

плохо проникают в головной мозг;

элиминируются преимущественно почками;

при патологии почек дозу или частоту приемов препаратов необходимо снизить.

Липофильность способствует проникновению -адреноблокаторов через гематоэнцефалический барьер. Блокада центральных адренорецепторов сопровождается повышением тонуса блуждающего нерва, что имеет важное значение в развитии противофибрилляторного эффекта. По данным литературы, применение липофильных препаратов (клинически доказано для пропранолола, тимолола, метопролола) ведет к более значимому снижению частоты внезапной смерти у пациентов высокого риска. Липофильные -адреноблокаторы являются единственной группой лекарственных средств для медикаментозной профилактики внезапной смерти у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда (Kendall MJ, Lyncb KP, Hjalmarson A, Kjeksbus J.,1995).

Наиболее эффективны -адреноблокаторы при следующих нарушения ритма:

суправентрикулярных аритмиях, когда СА или АВ узел является частью петли реентри. При этом -блокаторы увеличивают ПД и ЭРП в указанных структурах и прерывают аритмию.

суправентирикулярных и желудочковых аритмиях, индуцируемых эмоциональным или психическим перенапряжением (развитие нарушения ритма в этом случае провоцируют катехоламины). адреноблокаторы тормозят медленный ток Са+ и а+ в фазу 4, что ведет к высокоэффективны в лечении и профилактике аритмий ишемического генеза, а также аритмий на фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT. -блокаторы устраняют имеющий место при указанной патологии симпатический дисбаланс, ведущий к различиям в продолжительности рефрактерных периодов в миокарде. Таким образом, -блокаторы предупреждают появление аритмий, обусловленных неоднородностью рефрактерных периодов.

желудочковых аритмиях при пролапсе митрального клапана для лечения и профилактики нарушений ритма, возникающих в ходе хирургических операций и в постоперационном периоде (разумеется, про развитии фибрилляции желудочков необходима кардиоверсия) Для подбора эффективной дозы необходимо ориентироваться на достижение -блокирующего эффекта, о чем свидетельствует угнетение ЧСС на 18-22% как в покое (до 60-50 уд/мин), так и при нагрузке.

Побочные эффекты -адреноблокаторов брадикардия (менее 50 ударов в мин);

нарушение атриовентрикулярной проводимости;

сердечная недостаточность;

артериальная гипотония;

ухудшение периферического кровотока (похолодание конечностей, ухудшение течения болезни Рейно);

бронхоспазм;

нарушение функции ЦНС (увеличение времени принятия решения, головная боль, бессонница, кошмарные сновидения, состояние возбуждения или депрессии).

транзиторная гипергликемия, кроме того, тормозят гликогенолиз, потенцируют гипогликемию, возникающую при применении инсулина и пероральных сахароснижающих средств, а также после интенсивной нагрузки;

ухудшают липидный профиль (повышают уровень триглицеридов, ЛПНП, уменьшают уровень ЛПВП, что ведет к развитию атеросклероза);

снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации;

мышечная слабость, особенно при нагрузке;

импотенция, потеря либидо:

повышение тонуса беременной матки, в связи с проникновением через плаценту – брадикардия, гипотония, гипогликемия у плода, снижение массы тела новорожденного, возможны преждевременные роды;

диспепсические расстройства за счет усиления перистальтики кишечника;

аллергические реакции.

Абсолютные противопоказания Острая сердечная недостаточность (отек легких, кардиогенный шок) Бронхиальная астма и тяжелая степень обструктивной дыхательной недостаточности СССУ (если не имплантирован искусственный водитель ритма) АВ блокада II-III (если не имплантирован искусственный водитель ритма) Брадикардия с ЧСС ниже 50 уд. в мин Лекарственные взаимодействия.

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Сочетание -адреноблокаторов с верапамилом сопровождается усилением отрицательных эффектов со стороны сердца (опасная комбинация, ее применение может быть оправдано в случае лечения нарушений ритма, тяжелой стенокардии, протекающей с тахикардией). В случае необходимости совместного в/в введения следует назначать с интервалом в несколько часов.

Сочетание -адреноблокаторов с сердечными гликозидами сопровождается увеличением риска асистолии (осторожно).

Сочетание липофилиных -адреноблокаторов с наркотическими анальгетиками приводит к развитию опасной заторможенности.

Сочетание -адреноблокаторов с неизбирательными ингибиторамиобратного нейронального захвата моноаминов приводит к опасному снижению АД.

При комбинированном применении с другими антигипертензивными средствами может увеличиваться риск развития выраженной гипотензии.

-адреноблокаторов При комбинированном применении с симпатомиметическими средствами, обладающими -адреностимулирующей активностью возможно взаимное подавление терапевтических эффектов;

при использовании симпатомиметических аминов с - и - или адренергическим действием (эфедрин, адреналин, норадреналин, мезатон) блокада может привести к отсутствию противодействия -адренергическим эффектам, то есть повысить риск развития гипертензии, брадикардии и блокад проведения по миокарду.

При одновременном применении ксантинов (эуфиллин, теофиллин) с

-адреноблокаторами возможно взаимное угнетение терапевтических эффектов, кроме этого возможно снижение клиренса ксантинов, особенно у больных с повышенным клиренсом ксантинов под влиянием курения.

-адреноблокаторы в сочетании с аллергенами, используемыми для иммунотерапии, а также с йодсодержащими рентгеноконтрастными вешествами для в/в ведения могут повышать риск развития анафилаксии.

При одновременном применении средств для ингаляционного наркоза хлороформ, циклопропан, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран, трихлорэтилен) и -адреноблокаторов возможно повышение риска угнетения функции миокарда и развития гипотензии. Однако у больных, которым планируются обширные оперативные вмешательства, большинство клиницистов оценивают риск развития ИМ после резкой отмены адреноблокаторов перед операцией как более высокий, чем продолжение терапии -адреноблокаторами.

Нестероидные противовоспалительные средства (особенно индометацин) могут снижать антигипертензивный эффект адреноблокаторов за счет угнетения синтеза простагландинов в почках и вследствие задержки жидкости в почках.

Циметидин замедляет печеночный метаболизм -адреноблокаторов, сто сопровождается повышением концентрации последних в плазме крови.

Эстрогены могут снижать антигипертензивный эффект адреноблокаторов за счет задержки жидкости в организме.

-адреноблокаторы могут усиливать и пролонгировать эффект недеполяризующих периферических миорелаксантов.

-адреноблокаторы могут могут повышать риск развития начальной брадикардии после введения индукционных доз фентанила и его производных.

Сочетание производных фенотиазина с -адреноблокаторами сопровождается повышением плазменных концентраций каждого из препаратов.

-адреноблокаторы являются средствами выбора для фармакотерапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий, так как не оказывают проаритмогенного действия, характерного для большинства спецефических противоаритмических препаратов.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

ПРОПРАНОЛОЛ (анаприлин, индерал, обзидан)

1.Таблетки по 0,01 и 0,04 г, капсулы-ретард по 0,16 г. Разовая доза г, суточная доза – 0,12-0,2 г (до 0,4-0,5 г). Начальная доза составляет 0,02 г 4 раза в сутки, при необходимости ее увеличивают каждый раз на 0,02 г до достижения -блокирующего эффекта (через 1-2 ч после приема препарата ЧСС должна снижаться на 18-22% от исходной).

2. Ампулы по 1 и 5 мг. Для купирования аритмии в/в медленно вводят 5 мг дробными дозами (по 1 мг за 1-2 мин, через 1-5 мин введение повторять). При отсутствии эффекта через 15 мин ввести повторно 5 мг по указанной схеме. Суточная доза не должна превышать 20 мг.

НАДОЛОЛ (коргард) Таблетки по 0,04 и 0,08 г. Начальная доза составляет 0,02-0,04 г 1 раз в сутки, при неэффективности ее увеличивают на 0,02-0,04 г еженедельно до максимальной суточной дозы 0,24 г.

АТЕНОЛОЛ (тенормин, бетакард, фалитонзил) Таблетки по 0,05 и 0,1 г. Начальная доза составляет 0,05 г 1 раз в сутки, при необходимости ее увеличивают до максимальной суточной дозы 0,2 г.

МЕТОПРОЛОЛ (спесикор, беталок, корвитол, лопрезор)

1.Таблетки по 0,05 и 0,1 г. Начальная доза составляет 0,05 г 2 раза в сутки, при необходимости ее увеличивают до 0,2 г 2 раза в сутки.

2. Ампулы по 5 мг. В/в 0,005 мг со скоростью 1 мг/мин, при необходимости ведение повторяют с промежутками в 5 мин до общей дозы 0,015.

ТАЛИНОЛОЛ (корданум) Драже по 0,05 г. Начальная доза составляет 0,05 г 3 раза в сутки, при отсутствии эффекта ее увеличивают до 0,1-0,2 г 3 раза в сутки.

Антиаритмические препараты класса Антиаритмические препараты класса удлиняют потенциал действия и рефрактерный период путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.

Рис.13. Воздействие препаратов класса II на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса II.

Известно, что удлинение потенциала действия на ЭКГ проявляется удлинением интервала QT. Увеличение продолжительности интервала QT сопровождается у некоторых больных повышенным риском внезапной смерти от фибрилляции желудочков. Однако возрастание риска возникает в случае негомогенного увеличения QT (например, в правом желудочке длительность интервала увеличивается, а в левом - нет или наоборот).

Увеличение продолжительности QT интервала, возникающее на фоне лечения ААП класса, является результатом гомогенного удлинения потенциала действия в левом и правом желудочках, поэтому эти препараты не только не усиливают дисперсию рефрактерности, а напротив, устраняют ее и снижают риск внезапной смерти от ФЖ, в том числе и в острую стадию ИМ. Высокоэффективны в лечении как суправентрикулярных, так и желудочковых аритмий.

АМИОДАРОН (кордарон) является аналогом тиреоидных гормонов (содержит 37% йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), может тормозить синтез тироксина, а также его превращение в более активный трийодтиронин (ВаниевС.Б., Лебедев О.В., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 1997; Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A.,1996). Диапазон электрофизиологических эффектов амиодарона гораздо шире, чем у «чистых» антиаритмиков III класса. Амиодарон обладает свойством препаратов всех классов. Кроме блокады калиевых каналов он вызывает частичную блокаду быстрых натриевых каналов (I класс), неполную блокаду альфа- и бета-адренорецепторов (II класс), однако в отличие от бета-адреноблокаторов препарат не связывается с бетаадренорецепторами, атормозит активацию аденилатциклазы, что ведет у снижению числа бета-адренорецепторов на мембранах кардиомиоцитов.

угнетает входящий ток кальция (IV класс). Благодаря антиадренергическому влиянию существенно увеличивает количественные показатели вариабельности сердечного ритма. В терапевтических концентрациях не подавляет проводимость и сократимость, имеет высокую противофибрилляторную активность. Препарат расширяет коронарные и периферические сосуды. Механизмы сосудорасширяющего эффекта до конца не изучены. Предполагают, что расширение сосудов обусловлено неконкурентной блокадой альфа-адренорецепторов и инактивацией кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий. Клинические исследования показали, что амиодарон обладает достаточно высокой антиангинальной активностью, которая в большей степени обусловлена неконкурентной блокадой бета-адренорецепторов, однако широкого применения в качестве антиангинального средства препарат не получил.

Благодаря соединению всех вышеперечисленных механизмов амиодарон, несомненно, является наиболее активным антиаритмическим средством из препаратов всех 5 групп (Мазур Н.А., 1994). Его ПАА, по различным данным, даже при рефрактерности нарушений сердечного ритма к другим антиаритмикам составляет от 50 до 90% (Сметнев А.С. и др., 1993).

Фармакокинетика. Применяют внутрь и парентерально. Всасывается медленно (около20-55%), на 95-96% связывается с белками плазмы, интенсивно накапливается в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация амиодарона в миокарде в 20 раз выше, чем в плазме, а в жировой ткани – в 300 раз выше, чем в плазме), что ведет к очень медленному достижению стабильной терапевтической концентрации и длительному выведению.

Амиодарон биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с желчью, около 25% препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2-10 дней, конечная – 40-55 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день. Начало действия - через 2-5 месяцев постоянного приема, длительность действия после отмены препарата варьирует от 10 до 150 дней (Преображенский Д.В, Филатова Н.Г., Шатунова И.М., 1989; Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A., 1996).

Лекарственные взаимодействия.

При комбинированном применении с другими ААП может увеличиваться риск развития побочных эффектов со стороны сердца.

Сочетание антиаритмиков III класса и антагонистов кальция является недопустимым ввиду высокой вероятности остановки сердца.

Сочетание амиодарона и бепридила является недопустимым, так как значительно возрастает риск развития ФЖ.

Амиодарон повышает концентрацию в плазме гликозидов наперстянки, хинидина, прокаинамида, флекаинида, фенитоина и др.; при совместном их назначении необходимо дозу этих ААП уменьшить как минимум на 30-50%.

Сочетание амиодарона и противомалярийного средства прениламина является недопустимым, так как значительно возрастает риск развития ФЖ.

В сочетании со средствами для ингаляционного наркоза амиодарон может усилит гипотензию и атропинрезистентную брадикардию.

Амиодарон угнетает метаболизм и усиливает действие антикоагулянтов – производных кумарина, причем этот эффект начинается через 4-6 дней приема амиодарона и сохраняется недели и месяцы после его отмены, поэтому в случае сочетанного применения дозу антикоагулянта необходимо снизить на 1/3-1/2 и тщательно контролировать протромбиновое время.

При комбинации с другими препаратами, вызывающими фотосенсибилизацию, возможно развитие аддитивного фотосенсибилизирующего эффекта.

При несомненных достоинствах амиодарон не может рассматриваться как идеальный антиаритмический препарат, что обусловлено вызываемыми им побочными эффектами:

фиброз легких или интерстициальный пневмонит/альвеолит, фотосенсибилизация, изменение цвета кожи (возможно сероголубое окрашивание), нарушение функции щитовидной железы (клинические наблюдения свидетедьствуют, что гипертиреоз и гипотиреоз развиваются у больных снарушением функции щитовидной железы, поэтому таким больным назначать амиодарон не следует), микроотложения в роговице (выявляются при офтальмоскопии в боковом свете щелевой лампы), возможно нарушение зрения, гепатотоксическое действие, нейротоксическое действие, эмбриотоксичность;

аритмогенное действие (при лечении препаратом в низких дозах встречается крайне редко (менее 1%), причем знасительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном и соталолом.

Амиодарон обладает некоторым отрицательным инотропным эффектом, который выражен в гораздо меньшей степени, чем у хинидина, прокаинамида, дизопирамида, пропафенона, флекаинида и соталола.

При использовании низких доз амиодарона (не более 200 мг/сут) общая частота побочных эффектов составляет от 17 до 52%. В 1-15% случаев амиодарон приходится отменять из-за побочных эффектов (Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A., 1996).

Показания к применению:

1. реципрокные нарушения ритма, в том числе обусловленные дополнительными проводящими путями;

2. лечение и профилактика ЖА и МА у больных с WPW;

3. лечение угрожающих жизни аритмий, рефрактерных к другим ААП;

4. профилактика внезапной смерти у реанимированных больных.

Амиодарон является эффективным средством профилактики внезапной смерти в группах высокого риска. I.Sim и соавт. (1997). Обобщили результаты 15 рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние амиодарона на риск внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка, у пациентов после инфаркта миокарда, а также после реанимации в связи с остановкой сердца. Полученные результаты свидетельствовали, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижалась на 19% (p0,01%), сердечная смертность – на 23% (p0,001%), внезапная смертность – на 30% (p0,001).

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,2 г. Насыщающая терапия: по 0,6-1,6 г в 3-4 приема 1-3 недели (иногда длительнее). После достижения антиаритмического эффекта дозу препарата постепенно снижают (в течение 7-10, иногда 30 дней) до 0,6г в сутки в 2 приема, затем переходят на поддерживающую дозу 0,1-0,4 г 1 раз в день 5 дней в неделю.

2. Ампулы по 0,15 г. Для купирования аритмии 0,3-0,45 г в разведенном виде в/в медленно, затем 0,3 г капельно в течение 2 ч, при необходимости в последующие 3 дня назначают в/в капельно по 0,6-1,2 г в 2 приема, затем переходят на прием препарата внутрь по схеме.

является -адреноблокатором, однако в отличие от

СОТАЛОЛ

истинных -адреноблокаторов он удлиняет потенциал действия в предсердиях, желудочках и проводящей системе сердца. Среди других возможных механизмов антиаритмического (в основном антифибрилляторного) действия препарата необходимо отметить его положительное влияние на показатели вариабельности ритма сердца и, соответственно, на тонус вегетативной нервной системы. Способность соталола улучшать показатели вариабельности сердечного ритма не является уникальной и свойственна всему классу блокаторов. Как блокатор соталол не является кардиоселективным и не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Препарат не блокирует адренорецепторы и натриевые каналы (т.е. не имеет мембраностабилизирующей активности). Соталол более эффективен, чем препараты I А класса, но не столь эффективен, как амиодарон.

Фармакокинетика. Соталол применяют внутрь и в/в. При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируются, биодоступность препарата составляет в среднем 90%, он не связывается с белками крови, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (так как обладает гидрофильными свойствами). В связи с высокой биодоступностью содержание препарата в крови больных не имеет такого большого разброса, как при применении других блокаторов. Соталол практически не подвергается метаболизму в печени (менее 1%), выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде, период полувыведения у лиц без почечной недостаточности составляет в среднем 15 ч (7 - 18 ч).

Начало противоаритмического эффекта при пероральном приеме – через 1ч, максимум – через 2-4 ч, продолжительность – 24ч. После в/в введения эффект соталола развивается через 5 мин и продолжается 90-120 мин.

Лекарственные взаимодействия аналогичны таковым адреноблокаторов.

эффекты соталола обусловлены в основном Побочные блокирующими свойствами: артериальная гипотензия, АВ-блокада, выраженная брадикардия, сердечная недостаточность, описаны случаи бронхоспазма. Другими внесердечными побочными проявлениями являются утомляемость, импотенция, депрессия, диарея и повышение уровня триглицеридов. Имеет место также аритмогенное действие. Основным маркером повышенного риска проаритмии, доступным в клинической практике, является увеличение продолжительности интервала Q - T. Причем в отличие от некоторых других ААП степень удлинения интервала Q - T на фоне приема соталола напрямую зависит от его концентрации.

Показания к применению: купирование и профилактика пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе при синдроме WPW, пароксизмов мерцания и трепетания предсердий, желудочковой тахикардии.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,04, 0,08, 0,16, 0,2, 0,24 г. Лечение начинают с 0,04-0,08 г 2 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают каждые 2-3 суток до 0,16 г 2 раза в сутки (максимальная суточная доза - 0,48 г)

2. Ампулы по 0,04 г.

Антиаритмические препараты V класса Указанные лекарственные средства блокируют кальциевые каналы, поэтому их эффекты более выражены в тканях, в которых диастолическая деполяризация (фаза 4) и быстрая деполяризация (фаза 0) зависит преимущественно от тока Са2+. К таковым относятся СА и АВ узлы и эктопические очаги с Са электрогенезом. Замедляя медленный ток Са в фазу 4, препараты подавляют автоматию, в фазу 0 - проводимость и в фазу 3 увеличивают ПД и ЭРП указанных структур.

Рис.14. Воздействие препаратов класса IV на потенциал действия:

сплошная линия – исходный потенциал действия;

пунктирная линия – изменения потенциала действия, вызванные препаратами класса IV.

Из всех существующих Са блокирующих препаратов для лечения нарушений ритма используются верапамил и дилтиазем.

Показания к применению:

пароксизмальные наджелудочковые реципрокные тахикардии;

мерцательная аритмия без синдрома WPW для профилактики тахисистолии при физических нагрузках;

Побочные эффекты: угнетение автоматии, проводимости, сократимости, аритмогенный эффект. Вызывают диспепсические явления (тошнота, запоры), головокружение, головные боли. Кардиальные нежелательные эффекты на фоне дилтиазема возникают реже.

ВЕРАМАПИЛ

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается около 90% дозы, вследствие метаболизма при первичном прохождении через печень биодоступность составляет 20-30%; при длительном применении или приеме в увеличивающихся дозах биодоступность может повышаться. С белками плазмы связывается около 90% препарата, биотрансформация осуществляется в печени, один из метаболитов обладает гипотензивной активностью, выводится, в основном, почками и 9-16% с желчью; период полувыведения колеблется в пределах 4,5-12 ч. При приеме внутрь начало действия наступает через 1-2 ч, продолжительность – 8-10 ч, при приеме таблеток и капсул пролонгированного действия – 24ч. При в/в введении верапамила начало эффектов – через 1-5 мин, продолжительность антиаритмического действия составляет 2 ч, гемодинамического действия – 10-20 мин.

Лекарственные взаимодействия.

Сочетание антагонистов кальция и антиаритмиков III класса является недопустимым ввиду высокой вероятности остановки сердца.

Сочетание верапамила с -адреноблокаторами сопровождается усилением отрицательных эффектов со стороны сердца (опасная комбинация, ее применение может быть оправдано в случае лечения нарушений ритма, тяжелой стенокардии, протекающей с тахикардией). В случае необходимости совместного в/в введения следует назначать с интервалом в несколько часов. Кроме этого, верапамил снижает клиренс метопролола и пропранолола.

Сочетание антагонистов кальция и макролидов противопоказано, так как значительно возрастает вероятность развития ФЖ.

Сочетание антагонистов кальция и средств, вызывающих гипокалиемию (тиазидные диуретики, глюко- и минералокортикоиды, амфотерицин В) является опасным, так как значительно возрастает вероятность ПЖТ и ФЖ. Перед совместным назначением указанных средств необходимо устранить гипокалиемию.

Сочетанное в/в применение антагонистов кальция и противоэпилептического средства дантролена противопоказано, так как значительно возрастает вероятность развития ФЖ.

Сочетание антагонистов кальция и средств, улучшающих кровоснабжение органов (никотиновая кислота, пентоксифиллин, ноотропы, каланхое, мелатонин, цитохром С и др.) сопровождается значительным увеличением риска развития ФЖ.

Верапамил увеличивает сывороточную концентрацию дигоксина.

Верапамил может подавлять печеночный метаболизм карбамаземина, циклоспорина, хинидина, теофиллина и вальпроатов.

При совместном назначении с циметидином возможно увеличение биодоступности и плазменной концентрации верапамила вследствие ингибирования циметидином пресистемного метаболизма верапамила.

При комбинированном применении с литием возможно нейротоксическое действие: тошнота, рвота, диарея, атаксия, шум в ушах и др.

Верапамил может увеличить эффективность периферических миорелаксантов.

Верапамил может привести к увеличению свободных фракций антикоагулянтов, противосудорожных средств-производных гидантоина, нестероидных противовоспалительных средств, хинина, что может сопровождаться усилением их основных и побочных эффектов.

Рифампицин может усилить пресистемный метаболизм верапамила и снизить его биодоступность, а фенобарбитал – повысить клиренс верапамила.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,04, 0,08 г. Назначают по 0,24-0,32 г в сутки в 3-4 приема, максимальная суточная доза составляет 0,48 г.

2. Ампулы по 0,005 г. В/в вводят 0,005 – 0,01 г в течение 10-20 с, при необходимости повторяют в той же дозе через 20-30 мин.

ДИЛТИАЗЕМ

Фармакокинетика. Всасывается хорошо, однако биодоступность составляет всего 40% вследствие пресистемной биотрансформации; при длительном применении или в увеличивающихся дозах биодоступность может повышаться. Связывание с белками плазмы высокое (70-80%), разрушается в печени с образованием метаболитов, один из которых обладает гипотензивной активностью, выводится с желчью и почками.

Период полувыведения составляет примерно3,5ч, при курсовом применении или назначении капсул пролонгированного действия – 5-8 ч. Начало действия при приеме таблеток - через 30-60 мин, капсул пролонгированного действия – через 2-3 ч. при в/в введении – через 1-3 мин. Длительность действия таблеток составляет 4-8 ч, капсул Cardizem SR – 12ч, Cardizem CD – 24ч, при в/в введении эффект сохраняется 1-3 ч.

Лекарственные взаимодействия аналогичны таковым верапамила.

Формы выпуска, дозы и режим применения.

1.Таблетки по 0,03, 0,06, 0,09, 0,12 г, капсулы пролонгированного действия по 0,06, 0,09, 0,12, 0,18, 0,24, 0,3. Начальная доза - 0,06 г 3 раза в сутки или 0,09 г 2 раза в сутки; при недостаточной эффективности дозу увеличивают до 0,18 г 2 раза в сутки. Пролонгированные формы рекомендуют 1-2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 0,36 г.

2. Ампулы по 0,5-1,0г. Для купирования пароксизмальной наджелудочковой тахикардии вводят 0,3мг/кг в/в в течение 2-3 мин, при необходимости- повторяют через 30 мин. Для капельного введения дилтиазем назначают в дозе 0,2 -1 мг/мин, максимум - 30мг/сут.

В конце 80-х годов W.Kobiner и I.Lille описали новый класс веществ, оказывающих специфическое действие на клетки синусового узла и назвали их "специфические брадикардические средства" - V класс в классификации антиаритмических препаратов. Механизм их действия связан с замедлением скорости диастолической деполяризации в мембране пейсмекерных клеток (Каверина Н.В., 1994; Bril Antoine et al,

1994) предположительно, за счет ограничения хлоридного тока через селективные анионовые каналы клеток синусового узла (Кушаковский М. С., 1998). Особенностью действия данных веществ является угнетение синусового узла без существенного влияния на показатели гемодинамики и деятельность сердца, в частности на сократительную функцию и АД (Чичканов Г.Г. и др.,1998). Эти препараты обладают выраженными противоишемическими свойствами и могут применяться в условиях, когда ИБС осложняется сердечной недостаточностью (Кушаковский М.С., 1998).

По данным Чичканова Г.Г. и др. некоторые специфические брадикардические средства из группы производных 2меркаптобензимидазола проявляют ярко выраженную противофибрилляторную активность.

ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Анализ возможностей медикаментозного лечения аритмий позволяет говорить о значительном прогрессе в области фармакологии противоаритмических средств. В настоящее время создан большой арсенал антиаритмиков. Их применение в клинической практике позволяет восстанавливать нарушенный ритм сердечной деятельности, предупреждать наступление аритмий. Однако эффективность противоаритмических препаратов в среднем составляет 50%.Только при некоторых вариантах нарушений сердечного ритма терапевтический эффект достигает 90-100%.

Такое столь выраженное антиаритмическое действие имеет место при купировании реципрокных атриовентрикулярных тахикардий внутривенным введением АТФ, аденозина, верапамила (Viskin S., Belkassen, 1990; The Sicilian Gambit, 1991), купировании и предупреждении пароксизмальной желудочковой тахикардии с комплексами типа блокады правой ножки пучка Гиса и резким отклонением оси сердца влево верапамилом, устранение антиаритмиками подкласса IС ЖЭ (Сметнев А.С. и др., 1993).

Другой отрицательной стороной некоторых современных противоаритмических средств является малая продолжительность их антиаритмического эффекта, которая затрудняет проведение фармакотерапии и вносит определенный риск в лечение аритмий, так как обуславливает волнообразное изменение концентрации препарата в крови и может быть поэтому причиной аритмогенного действия препаратов.

Существенным недостатком большинства современных противоаритмических препаратов также является отсутствие у них противофибрилляторного действия. Между тем ФЖ относится к наиболее тяжелым нарушениям сердечного ритма и служит основной причиной внезапной смерти, особенно при ИМ.

Из анализа литературы следует, что большинство существующих наряду с основными эффектами имеют и ряд побочных, что ограничивает их клиническое применение. Серьезным недостатком фармакотерапии аритмий является высокая вероятность возникновения аритмогенного эффекта, который в среднем составляет 10%, а у больных с тяжелыми формами аритмий и выраженным поражением миокарда достигает 50% (Бобров В.А.

и др., 1991; Голицин С.П., 1994; Бартош Л.Ф. и др., 1994) и проявляется усилением имеющейся аритмии или появлением новых, порой фатальных, нарушений сердечного ритма (Галенко-Ярошевский П. А. и др., 1998). То есть применение противоаритмических препаратов часто чревато риском ухудшения сердечного ритма вместо его улучшения. И хотя этот факт известен уже несколько десятилетий, вся значимость проблемы осознана лишь в последние годы, в частности, после публикаций результатов исследования САST и CAST II (Фогорост Р. М., 1999). Интересным является тот факт, что риск аритмогенного эффекта, возможно, зависит от пола – в обзоре англоязычной литературы 70% из322 случаев ЖТ типа «пирует» были зарегистрированы у женщин (The UK Propafenone PSVT Study Group ).

В статье P. Brugada и соавтора предложена классификация аритмогенных эффектов.

Авторы предлагают выделять три механизма аритмогенных реакций:

1) усугубление имеющихся аритмий в результате непропорционального изменения рефрактерного периода и скорости проведения импульса в том или ином участке проводящей системы сердца под действием противоаритмических средств. Наиболее наглядно этот механизм реализуется в условиях существования дополнительных проводящих путей, когда противоаритмический препарат удлиняет рефрактерный период дополнительного пути, создавая одностороннюю блокаду проведения и облегчая возможность предсердной экстрасистоле индуцировать круговую волну возбуждения;

2) возникновение нового аритмогенного субстрата на фоне противоаритмической терапии, например, развитие тахикардии типа «пирует» (torsade de pointes) в результате ранней постдеполяризации;

3) провокация латентного аритмогенного субстрата, когда противоаритмический препарат «снимает маску» с недиагностированного ранее синдрома удлиненного интервала QT, как правило, генетически обусловленного.

Следует также отметить возможность возникновения или усугубления сердечной недостаточности на фоне применения ААП вследствие отрицательного влияния многих из них на сократимость миокарда и центральную гемодинамику. Такая опасность наиболее вероятна при их применении у больных с органической патологией миокарда. Негативное влияние ААП на кардиогемодинамику в ряде клинических ситуаций может представлять большую опасность, чем само нарушение ритма, для устранения которого назначается препарат. (Кушаковский М. С., 1998).

Отрицательный инотропный эффект ААП может быть результатом прямого действия или вторичного эффекта (опосредованно через центральную нервную систему). Прямой эффект многих ААП на миокард может быть скрыт за счет периферического или адренергического действия и, в зависимости от баланса этих влияний, суммарный эффект может быть различным (Мазур Н.А., Абдалла А., 1995).

Наряду с кардиальными, имеют место и экстракардиальные побочные эффекты противоаритмических средств, связанные с влиянием на центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт и другие органы.

Некардиальные побочные эффекты в большей мере специфичны для каждого препарата. Например, одним из наиболее частых некардиальных побочных эффектов хинидина являются желудочно-кишечные расстройства (20-40% случаев), новокаинамида – волчаночноподобный синдром (12% случаев), дизопирамида – антихолинергические эффекты (следует избегать назначения препарата пожилым мужчинам во избежание задержки мочеиспускания).

Представители IС класса (пропафенон, флекаинид, энкаинид, этацизин в 4случаев вызывают запоры и неврологические расстройства, выраженность которых можно уменьшить путем снижения дозы препаратов.

В большинстве случаев сложно заранее предсказать вероятность развития некардиальных побочных эффектов, однако пристальное наблюдение за больными позволяет своевременно выявить первые признаки осложнений терапии.

При возникновении необходимости в использовании ААП идеальный выбор невозможен. Если без антиаритмиков не обойтись, то надо четко представлять себе цель лечения и соблюдать предосторожности во избежание еще больших проблем, чем та, по поводу которой проводится фармакотерапия. Лечение должно проводиться с учетом этиопатогенетических механизмов аритмии, особенностей фармакодинамики и фармакокинетики ААП, лекарственных взаимодействий и наличия у больного той или иной сопутствующей патологии.

Назначение противоаритмических средств совершенно оправдано в трех ситуациях:

жизнеугрожающие аритмии;

потенциально опасные для жизни аритмии;

субъективно плохо переносимые аритмии.

Важным фактором при выборе противоаритмического средства является наличие или отсутствие заболевания сердца.

–  –  –

Последовательность, определяющая принцип фармакотерапии аритмий, такова: аритмия - аритмогенный механизм – «уязвимый параметр» антиаритмический препарат. Если аритмогеный механизм установлен, то фармакологическое воздействие может быть достаточно направленным с применением препаратов, влияющих только на уязвимый параметр. Это снижает вероятность развития побочных эффектов противоаритмических средств. Если точное определение аритмогенного механизма затруднительно, то все аритмии можно условно разделить на эктопические (нарушения нормального автоматизма, патологический автоматизм и триггерная активность) и реципрокные. При лечении эктопических аритмий препаратами выбора считаются блокаторы натриевых и кальциевых каналов (I и IV классы), реципрокных – средства, увеличивающие длительность потенциала действия (IА и III классы). Таким образом, следующим шагом в выборе ААП является определение характера аритмии. Существует ряд признаков, позволяющих сделать правильное заключение.

Наджелудочковые и желудочковые эктопические экстрасистолы характеризуются следующими параметрами:

1) разной формой комплексов (P и QRS), так как эктопические очаги могут локализоваться в разных участках сердца;

2) неодинаковыми интервалами сцепления, поскольку функционирование эктопического очага не всегда не зависит от спонтанного ритма;

функционирование эктопического очага и, следовательно, эктопические экстрасистолы, подавляются при увеличении частоты сердечных сокращений. Это может быть достигнуто использованием проб с физической нагрузкой, введением средств, учащающих сердечный ритм, а также при электрофизиологическом исследовании.

Наджелудочковые и желудочковые реципрокные экстрасистолы имеют:

1) одинаковую форму комплексов (P и QRS), так как волна возбуждения циркулирует, как правило, в одном и том же участке сердца;

2) одинаковый интервал сцепления, поскольку скорость волны возбуждения и длина пути, проходимого ею, практически не изменяются; реципрокные экстрасистолы не подавляются при увеличении ЧСС, так как циркуляция волны возбуждения запускается спонтанным ритмом.

Наджелудочковым и желудочковым эктопическим ритмам и тахикардиям свойственны:

1) наличие периодов «разогрева» и «угасания», то есть постепенного увеличения и уменьшения частоты;

2) различные формы комплексов эктопических ритмов и тахикардии, а также и интервалов между ними;

3) отсутствие провоцирования экстрасистолами и электрической стимуляцией.

Наджелудочковые и желудочковые реципрокные ритмы и тахикардии характеризуются:

постоянной частотой на всем протяжении пароксизма;

постоянной формой комплексов и интервалов между ними, которые могут быть спровоцированы экстрасистолами и электрической стимуляцией.

Парасистолия - особая форма эктопического ритма, обусловленная функционированием эктопического очага, не «разряжающегося» синусовым водителем ритма, то есть имеющего так называемый блок на входе. На электрокардиограмме определяются два независимых водителя ритма, то есть синусовый и парасистолический.

Признаками парасистолии являются:

разные интервалы сцепления;

постоянный либо кратный минимальному интервал между парасистолическими комплексами; двух- или трехкратное увеличение симптом наложения, или «бутерброда», появляющийся при одновременном выходе волн возбуждения из синусового и парасистолического очагов. Форма такого комплекса на ЭКГ выглядит как «бутерброд» из синусового и эктопического ритмов.

Как показала практика, подавление парасистолий блокаторами Na- и Сa–каналов малоэффективно, поэтому при лечении парасистолий применяют ААП III класса.

ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЭКСТРАСИСТОЛИИ

Далеко не всегда обоснована активная антиаритмическая терапия при наджелудочковой экстрасистолии, так как она не имеет большого прогностического значения. Фармакотерапию наджелудочковой экстрасистолии ААП проводят в случае плохой субъективной переносимости, а также когда она являются пусковым фактором, индуцирующим пароксизмы тахиаритмий.

Необходимость фармакотерапии ЖЭ также достаточно сложно оценить. Для оценки прогностической значимости ЖЭ ранее использовали классификацию В.Лауна и М.Вольфа (1971); в настоящее время отдается предпочтение систематике J.T.Bigger (1983), обладающей большей прогностической ценностью.

Классификация желудочковых аритмий (J.T.Bigger, 1983) I. Безопасные аритмии – ЖЭ любых градаций (включая эпизоды неустойчивой ЖТ), не вызывающие нарушений гемодинамики, у лиц без признаков органического поражения сердца. Риск внезапной смерти отсутствует.

II. Потенциально опасные желудочковые аритмии - ЖЭ любых градаций (включая эпизоды неустойчивой ЖТ), не вызывающие нарушений гемодинамики, у лиц с органической кардиальной патологией. Фракция выброса левого желудочка у больных группы составляет менее 50 - 30%.

Риск внезапной смерти колеблется от умеренного до высокого.

III. Злокачественные (опасные для жизни) желудочковые аритмии – это эпизоды устойчивой (более 30сек) ЖТ и ее сочетания с любыми другими ЖА, сопровождающиеся нарушением гемодинамики или ФЖ (у реанимированных больных). Фракция выброса левого желудочка у больных группы составляет менее 30%. Риск внезапной смерти наивысший.

Пациентам с СЭ и доброкачественными ЖЭ назначение ААП не показано. В случае плохой переносимости экстрасистолии необходимо проведение психотерапии. Следует разъяснить больному, что ААП не излечивают заболевание, а устраняют аритмию только на период их приема, кроме того, могут вызвать серьезные побочные эффекты. Следующим этапом лечения экстрасистолии является назначение седативных средств (настойка пустырника, валерианы, корвалол и др) или транквилизаторов (диазепам, мепробамат и др); в случае неэффективности - адреноблокаторов. В случае сохранения жалоб можно назначить ААП IА, IС или IV классов.

Больным с потенциально опасными ЖЭ при отсутствии жалоб ААП не назначают, при наличии жалоб применяют -адреноблокаторы или представители III класса амиодарон и соталол.

Пациентам с опасными для жизни ЖА подбирают эффективный ААП или комбинацию антиаритмиков даже при отсутствии жалоб. Препаратами выбора являются ААП III класса амиодарон и соталол.

ААП IА и особенно IС классов больным с потенциально опасными и жизнеугрожающими ЖА противопоказаны, так как значительно увеличивают смертность вследствие развития аритмогенного эффекта.

ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИПРИ ПАРОКСИЗМАЛЬНЫХ НАДЖЕЛУДОЧКОВЫХ ТАХИКАРДИЯХ

ПНТ в зависимости от локализации очага делят на предсердные и АВузловые (составляют 85-90% от всех ПНТ). В основе предсердной наджелудочковой тахикардии лежит усиление эктопической активности в предсердиях. Возникновение пароксизмальных АВ тахикардий обусловлено циркуляцией импульса по двум анатомическим путям в самом АВ узле или по нормальному и дополнительному проводящим путям из предсердий в желудочки. Для оказания экстренной помощи больным с ПНТ не всегда требуется точное знание тонких электрофизиологических механизмов аритмии и ее вида.

Неотложная помощь при стабильной гемодинамике

1. Вагусные приемы (проба Вальсальвы, массаж каротидного синуса, приседание на корточках, возбуждение рвотного рефлекса, погружение лица в холодную воду и др.) ведут к усилению тонуса парасимпатической нервной системы и угнетению проводимости АВ узла, что способствует прерыванию циркуляции волны возбуждения и прекращению аритмии.

2. При отсутствии эффекта от применения вагусных приемов следующим этапом является введение аденозина или АТФ (без разведения 10 мг в/в струйно за 1-3 с); если через 1-2 мин синусовый ритм не восстановился, необходимо повторить введение препарата в дозе 20 мг. При АВ-узловой тахикардии АТФ восстанавливает синусовый ритм почти в 100% случаев.

Период полувыведения АТФ – около 10 сек, поэтому возможные побочные эффекты препарата (кашель, тошнота, головная боль, дискомфорт в грудной клетке, гиперемия кожи) кратковременны и не требуют оказания помощи. Введение АТФ противопоказано больным с бронхоспазмом, а также нежелательно пациентам, получающим дипиридамол (препарат вызывает блокаду ферментов, ответственных за потребление аденозина тканями, что резко усиливает эффект АТФ. Не следует вводить АТФ и пациентам, принимающим метилксантины (эуфиллин, теофиллин, кофеин), так как они, связываясь с аденозиновыми рецепторами в сердце, конкурируют с аденозином. Преимущество аденозина или АТФ перед блокаторами кальциевых каналов или -блокаторами заключается в быстром развитии эффекта и коротком периоде полувыведения.

3. Верапамил 5-10мг в 20 мл 5% раствора глюкозы или физиологического раствора, при неэффективности препарат можно ввести повторно через 15-30 мин. Препарат противопоказан при ПНТ с широкими комплексами QRS при синдроме WPW.

4. Если тахикардия продолжается, переходят к в/в введению блокаторов (5мг обзидана и др.), амиодарона (0,15-0,3 г в разведенном виде), сердечных гликозидов (1 мг дигоксина), новокаинамида (1-1,5 г), дизопирамида (0,15 г), гилуритмала (0,05-0,075 г), этацизина (0,05 г) и др.

Сердечные гликозиды противопоказаны при ПНТ с широкими комплексами QRS при синдроме WPW. Нетяжелые приступы можно купировать и приемом указанных выше препаратов внутрь однократно в дозе, равной половине средней суточной дозы: пропранолол 0,12-0,16 г, верапамил 0,16-0,24 г, новокаинамид 1.5-2.0 г и др.

При суправентрикулярной тахикардии с синдромом предвозбуждения желудочков рекомендовано (Явелов И.С.,2004):

флекаинид ибутилид прокаинамид (не следует назначать данные препараты больным с сократительной дисфункцией левого желудочка);

электрическая кардиоверсия При наличии тахикардии с широкими комплексами QRS неизвестного происхождения порядок терапевтических мероприятий следующий (Явелов И.С.,2004):

прокаинамид (не следует назначать данные препараты больным с сократительной дисфункцией левого желудочка) соталол (не следует назначать данные препараты больным с сократительной дисфункцией левого желудочка) амиодарон электрическая кардиоверсия лидокаин аденозин (осторожно при коронарной болезни сердца, можно, если доступен полный набор оборудования для сердечно-легочной реанимации)

-блокаторы верапамил Неотложная помощь при стабильной гемодинамике, а также в случае неэффективности медикаментозного лечения - кардиоверсия с разрядом 100-200 Дж.

Профилактический прием ААП необходим в случае частых пароксизмов (1 раз в неделю и чаще) и/или тяжелых пароксизмов (сопровождаются выраженными расстройствами гемодинамики). Подбор препаратов осуществляют с помощью чрезпищеводного или эндокардиального электрофизиологического исследования. Начинают лечение, как правило, с антагонистов кальция или -блокаторов, а при наличии дополнительных путей проведения – амиодарона.

В случае редких нетяжелых приступов профилактический прием ААП не проводят. Купируют приступы вагусными пробами, при их неэффективности – противоаритмическими препаратами per os в дозах, составляющих половину от суточной дозы. Для восстановления синусового ритма применяют те ААП, которые помогают больному при в/в введении.

При беременности купирование пароксизмальной суправентрикулярной аритмии начинают с вагусных проб, при их неэффективности вводят аденозин. В случае сохранения пароксизма рекомендуется в/в введение -блокаторов (пропранолол или метопролол).

Доступные данные свидетельствуют о безопасности на всех сроках беременномти электирческой кардиоверсии (Явелов И.С.,2004). Для профилактики рекомендуется использовать -блокаторов (желательно избегать из назначения в I триместре) и сердечные гликозиды (однако их эффективность в лечении и профилактике суправентрикулярной тахикардии никогда не была установлена) (Явелов И.С.,2004).

ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

Наиболее частыми причинами развития ПМА является ИБС, пороки сердца (особенно митральный стеноз), тиреотоксикоз.

Механизмом возникновения ФП может быть усиленный автоматизм в одном или нескольких участках или re-entry с одним или несколькими кругами циркуляции возбуждения; пусковым фактором чаще всего являются экстрасистолы.

В соответствии с рекомендациями экспертов Американского общества кардиологов, Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества электрофизиологов выделяют 3 формы ФП (Task Ferport.

ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation.

Europ Heart J.,2001): пароксизмальная (приступ длится от 30 с до 7 дней, может купироваться самостоятельно), персистирующая (приступ длится более 7 дней, не купируется самостоятельно) и перманентная (постоянная – приступ длится более года).

Тактика ведения больных обусловлена формой ФП. При наличии пароксизмальной формы ФП желательно купировать аритмию в течение 24ч.

В случае персистирующей формы ФП возможны 2 подхода к лечению:

1) восстановить синусовый ритм и сохранять его с помощью ААП;

2) согласиться с наличием аритмии и осуществлять контроль ЧЖС посредством замедления АВ-проведения.

Постоянная форма фибрилляции предсердий не является противопоказанием к восстановлению синусового ритма, вопрос решается индивидуально для каждого больного с учетом реальной вероятности закрепления синусового ритма (Бойцов С.А., Подлесов А.М.,2002).

Американское исследование AFFIRM не подтвердило преимуществ тактики, направленной на восстановление и удержание синусового ритма с точки зрения увеличения выживаемости больных и снижения риска ишемического инсульта, было показано, что тактика контроля ЧЖС у больных с персистирующей аритмией не сопровождается ухудшением прогноза. Аналогичные результаты были получены и в Европейском исследовании.(Van Gelder I. еt al, 2002). Может быть, последующие исследования позволят выделить определенные категории больных, для которых прогностически более благоприятным будет восстановление и удержание синусового ритма.

В настоящее время общепринятых критериев для отбора больных с мерцательной аритмией, которым целесообразно восстанавливать синусовый ритм, не существует (Преображенский Д. В., Сидоренко Б.А., Андрейченко Т.А., Киктев В.Г.,2003). Основным противопоказанием к восстановлению синусового ритма является наличие неорганизованного внутрисердечного тромба.

К относительным противопоказаниям относят:

Длительность мерцательной аритмии более года;

Атриомегалия, когда переднее-задний размер левого предсердия превышает 4,5-5 см (больные с митральным пороком, дилятационной кардиомиопатией и др. заболеваниями), однако в настоящее время установлено, что размеры предсердия имеют значение только при мерцательной аритмии, разыиышейся на фоне пороков сердца (Бойцов С.А.,2002);

Хроническая сердечная недостаточность III стадии;

Дисфункция синусового узла;

Непродолжительные периоды удержания синусового ритма после предыдущих кардиоверсий;

Тромбоэмболические осложнения в анамнезе.

Также нецелесообразно восстанавливать синусовый ритм до устранения причины мерцательной аритмии (напр, до хироургической колррекции порока сердца, при некомпенсированном гиретиреозе, при выраженной активности ревматического процесса и др).

Восстановить синусовый ритм можно с помощью антиаритмических препаратов или электрических разрядов. Мерцательная аритмия, сопровождающаяся выраженными нарушениями гемодинамики, требует быстрого купирования путем электрической дефибрилляции, однако в большинстве случаев эпизод мерцания предсердий не вызывает тяжелые гемодинамические нарушения, поэтому при решении вопроса о целесообразности восстановления синусового ритма необходимо учитывать относительные противопоказания (Преображенский Д. В., Сидоренко Б.А., Андрейченко Т.А., Киктев В.Г., 2003).

По данным литературы, с увеличением срока существования постоянной мерцательной аритмии эффективность фармакологической кардиоверсии снижается и более предпочтите6льным становится проведение электрической кардиоверсии.

Показаниями к проведению электроимпульсной терапии являются:

неэффективность медикаментозной терапии или непереносимость антиаритмиков, а также наличие противопоказаний к их применению;

прогрессирование недостаточности кровообращения;

анамнестические данные об эффективности в прошлом лишь электороимпульсной терапии.

Противопоказания:

интоксикация сердечными гликозидами (т.к. возникшие желудочковые тахиаритмии могут с трудом купироваться);

гипокалиемия;

интеркуррентные инфекционные заболевании;

декомпенсированная недостаточность кровообращения.

Преимущества:

эффективность выше, чем у ААП;

восстановление синусового ритма происходит в более короткие сроки;

отсутствие кардиотоксического эффекта;

меньшее количество осложнений;

Если кардиоверсия проводится экстренно, то для профилактики аритмий назначается лидокаин.

В случае планового восстановления синусового ритма необходимо за 3дня перед электрической дефибрилляцией отменить сердечные гликозиды и назначить за 2 дня до ее проведения для профилактики рецидива МА ААП, который в случае эффективности продолжают принимать и после проведения процедуры.

Фармакологическая кардиоверсия является более простым, но менее эффективным способом восстановления синусового ритма. Основным противопоказанием к восстановлению синусового ритма является наличие неорганизованного внутрисердечного тромба.

Если длительность пароксизма составляет от 2 суток до 3 недель, то за 3 недели до восстановления синусового ритма необходимо назначить непрямые оральные антикоагулянты и продолжать их прием еще 1 мес при сохраняющимся синусовом ритме. Тактика объясняется тем, что через 48 ч от начала пароксизма значительно возрастает вероятность образования предсердного тромба. При подборе дозы контроль МНО должен осуществляться не реже 1 раза в неделю, в дальнейшем – 1 раз в месяц.

Абсолютными противопоказаниями к проведению антикоагулянтной терапии являются:

Кровотечение на момент обследования и в предшествующие 3 мес;

Любое нарушение мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес Геморрагический инсульт в анамнезе;

Травмы и опухоли мозга;

Цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода;

Оперативные вмешательства в предшествующие 6 мес.

Предпочтение отдается производным кумарина (варфарин, синкумар, аценокумарол), т.к они, за счет фармакокинетических преимуществ, обеспечивают более предсказуемый антикоагуляционный эффект и создают более стабильный уровень антикоагуляции при длительном применении.

Производные индандиона (фенилин) рассматривают лишь как альтернативу при непереносимости кумариновых производных. По современным представлениям, в основе которых лежат данные, полученные в ходе многих рандомизированных исследований, препаратом выбора для профилактики инсульта при мерцательной аритмии является варфарин.

Терапию непрямыми оральными антикоагулянтами необходимо проводить под контролем протромбина с расчетом международного нормализованного соотношения, что повышает безопасность терапии, т.к.

позволяет учитывать особенности препаратов тромбопластина, применяемых в конкретных лабораториях. Величина международного нормализованного соотношения на фоне антикоагулянтов прямо пропорциональна степени достигнутой антикоагуляции и должна составлять примерно 2,0-3,0 для больных до 75 лет и 1,6-2,5 для больных старше 75 лет (Панченко Е.П., 2003).

Старейшим ААП, применяемым для фармакологической кардиоверсии, является хинидин, который превосходит по эффективности все остальные препараты. Хинидин наиболее эффективнен при недавно возникшей мерцательной аритмии, с увеличение срока давности эффективность препарата снижается и составляет в среднем 50-60%. В настоящее время препарат применяется редко в связи с большим числом побочных эффектов (особенно в связи с аритмогенным действием).

Если гемодинамика стабильна, то тактика лечения определяется

ЧЖС:

1) при ЧЖС 140 уд/мин и более первоначально назначаются средства, угнетающие АВ-проводимость:

верапамил 0,075-0,15 мг в/в в течение 2 мин (или внутрь 80-120 мг), дилтиазем 0,25 мг/кг в/в в течение 2 мин (или внутрь 90-120 мг), обзидан 0,15 мг/кг в/в в течение 6-10 мин (или внутрь 80-120 мг), у больных сердечной недостаточностью - дигоксин 0,25 мг в/в каждые 2 ч до общей дозы 1,5 мг (или внутрь 0,125-0,25 мг);

Сердечные гликозиды и блокаторы кальциевых каналов сами по себе не восстанавливают синусовый ритм!

2) вторым этапом является восстановление синусового ритма.

Основными препаратами, применяемыми для восстановления синусового ритма, являются ААП IА, III классов.

При назначении амиодарона нет необходимости в предварительном угнетении АВ-проводимости, так как он урежает ЧСС. Амиодарон практически не влияет на сократимость миокарда, поэтому является препаратом выбора у больных с недостаточностью кровообращения, кроме того амиодарон эффективен и безопасен у больных с синдромом WPW.

Препарат применяют в дозе 5-7 мг/кг в/в в течение 30-60 мин, затем по необходимости 1,2-1,8 г в 3-4 приема, при необходимости - до общей дозы 10 г. Внутрь назначают 1,2-1,8 г/сут в 2-4 приема, при необходимости - до общей дозы 10 г или 30 мг/кг однократно;

пропафенон 1,5-2,2 мг/кг в/в в течение 10-20 мин (или внутрь 450-600 мг);

к препаратам, польза которых убедительно не доказана, отнесены хинидин и новокаинамид:

хинидин применяют внутрь в дозе 0,75-1,5 г в 3-5 приемов в течение 6ч;

новокаинамид вводят в/в 20 мг/мин. Сигналами к прекращению введения препарата являются:

Купирование пароксизма Введение максимальной дозы 17 мг/кг Развитие артериальной гипотонии Расширение комплекса QRS более, чем на 50% или увеличение интервала QT более, чем на 25%.

Кроме обозначенных препаратов в России для восстановления синусового ритма применяют аллапинин и этацизин.

В Америке и Европе в последние годы стали применять новые препараты III класса дофетилид, ибутилид и препарат IС класса флекаинид (Мазур Н.А., 2003). Однако необходимо помнить, что препараты IС класса противопоказаны пациентам с органической патологией миокарда.

Через 7 дней от начала пароксизма рекомендуется использовать амиодарон или дофетилид, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, причем дозу дофетилида подбирают с учетом клиренса креатинина, что ограничивает его применение в экстренных ситуациях. (Мазур Н.А., 2003).

При ЧЖС менее 140 уд/мин восстановление синусового ритма осуществляют без предварительного угнетения АВ-проводимости.

Если гемодинамика нестабильна и/или ЧЖС превышает 140 - 160 уд/мин, то методом выбора для восстановления синусового ритма является электрическая дефибрилляция.

Купировать ПМА при синдроме WPW противопоказано верапамилом и сердечными гликозидами, так как они резко повышают риск развития фибрилляции желудочков!!!

Наиболее частым осложнением после восстановления синусового ритма являются системные тромбоэмболии. При проведении фармакологической кардиоверсии возможна преобразование мерцательной аритмии в трепетание предсердий, развитие аритмогенного эффекта и асистолии. После электрической кардиоверсии может наблюдаться электрическое повреждение миокарда, острая левожелудочковая недостаточность, ФЖ (Сыркин А.Л., Добровольский А.В., 2001).



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ «2.6.14. БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ» Разработана на основе Европейской Фармакопеи Введена в действие с 1 августа 2011 года приказом Ми...»

«Министерство здравоохранения Украины Харьковский государственный медицинский университет ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ ОККЛЮЗИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ М ет одические указания для ст удент ов IV -V курсов Утверждено ученым советом ХГМУ. Протокол № 10 от 15.11. 2001. Харьков ХГМУ 2003 Ост...»

«ЦИРИХОВА АНЖЕЛИКА СТАНИСЛАВОВНА РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА, ПОСЕЩАЮЩИХ ДОШКОЛЬНООБРАЗОВАТЕЛЬНЫЕ УЧРЕЖДЕНИЯ С УЧЕТОМ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕХНОЛОГИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПИЩИ (НА ПРИМЕРЕ...»

«ISSN 2076-7099 2011, № 1 Психологический журнал Международного университета природы, общества и человека «Дубна» www.psyanima.ru Зотов М.В., Щелкова О.Ю. Системно-ситуационный подход в клинической психодиагностике // Психологический журнал Международного университета природы, общества и человека «Дубна». – 2011. – № 1. http...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ. В.М. БЕХТЕРЕВА ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ (предвестники психических заболеваний) (пособие для врачей и медицинских психологов) Санкт-Петербург П...»

«Методика исследования ВГД ИГМУ КАФЕДРА ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ И ТОНОГРАФИЯ ГЛАЗ. Учебно-методическое пособие для студентов медицинских ВУЗов Иркутск 2007 г. Аннотация. Методическое пособие посвящено освещению вопрос...»

«112 НАУЧНЫ Е В Е Д О М О С ТИ Е г Я Серия Медицина. Фармация. 2011.№ 10 (105). Выпуск 14 УДК [616-008.84:577.175.621-056.7 РОЛЬ ДЕФИЦИТА 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ В ГЕНЕЗЕ ВРОЖДЕННОЙ ДИСФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ В статье излож ены данные о роли дефи...»

«1 ГБОУ ВПО «СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ БРАГАРЕВА НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФАКТОРАМИ КОМПЕНСАЦИИ ОККЛЮЗИ...»

«Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов Утверждено Президиумом РААКИ 23 декабря 2013 г.ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АНАФИЛАКТИЧЕСКОМУ ШОКУ Москва 2013г. Содержание 1. Методология.. 3 2. Определение.. 5 3. Профилактика..5 4. Скрининг..7 5. Классификация.. 7 6. Диагноз.. 8...»

«Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ФИЗИЧЕСКОЕ И ПСИХОМОТОРНОЕ РАЗВИТИЕ ДЕ...»

«УДК 159.9: 61 ЦЕЛОСТНАЯ КАРТИНА ЗДОРОВЬЯ И ЦЕЛОСТНАЯ КАРТИНА БОЛЕЗНИ У ШКОЛЬНИКОВ-ЛОГОПАТОВ С СИНДРОМОМ ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ © 2010 В. Б.Челпанов канд. психол. наук, ст. преподаватель e-mail.ru: medikor@list.ru Курский государственный университет Статья посвящена анализу внешней картины зд...»

«10 2004 ВЕСТНИК ВолГМУ ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ 4 (28) Главный редактор В.И. Петров, академик РАМН Зам. главного ре...»

«WWW.MEDLINE.RU ТОМ 14, НЕВРОЛОГИЯ, 16 НОЯБРЯ 2013 МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА, СОСУДИСТОЙ И СМЕШАННОЙ ДЕМЕНЦИИ Лобзин В.Ю., Одинак М.М., Фокин В.А., Воробьев С.В., Емелин А.Ю., Лупанов И.А., Кудяшева А.В., Соколов А.В. ФГБВО...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ФГБОУ ВО «Тверской государственный университет» ерждаю: итель ООП «Клиническая ия» д.психол.н., ^ о р Д ^. Жалагина гуС -_ « 3/» рз 2015г. Рабочая...»

«ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу ЦИНАРИЗИН (CINNARIZINE) Склад: діюча речовина: цинаризин; 1 таблетка містить цинаризину 0,025 г (25 мг); допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, магнію стеарат, кремнію діоксид...»

«ТРАДИЦИОННЫЕ И АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОБЛЕМЕ БОЛИ В МЕДИЦИНЕ XXI ВЕКА Сборник научных трудов II Казахстанской научнопрактической конференции с международным участием, посвященной 20-летию Независимости Республики Казахстан (10-11 ноября 2011 года) АЛМАТЫ, 2011 Традицион...»

«Список вопросов для экзамена для слушателей ФДПО по специальности «Функциональная диагностика»1. Схема проводящей системы сердца.2. Характеристика очага поражения при инфаркте миокарда.3. Локализации инфарктов миокарда.4. Длительность зубцов и интервалов.5. Общие ЭКГ-признаки гипертрофии отделов сердца.6....»

«Информационные процессы, Том 14, № 3, 2014, стр. 232–241. 2014 Власова, Каленов. c ТЕОРИЯ И МЕТОДЫ ОБРАБОТКИ ИНФОРМАЦИИ Роль каталогов научных библиотек в задачах информационного сопровождения научных исследований1 С.А. Власова, Н.Е. Каленов Библиотека по естественным наукам (БЕН) РАН, Москва, Россия e-mail: nek@benran.ru П...»

«АЛКОГОЛЬНЫЙ И НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ: ОБЩНОСТЬ И РАЗЛИЧИЯ А.О. Буеверов Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Термин «стеатогепатит» в настоящее время все чаще употребляется для описания весьм...»

«Район муниципального колледжа округа Марикопа — план медицинского страхования иностранных студентов (ISHIP) на 2016–2017 гг. Резюме плана Информация, содержащаяся в данном резюме, является точной...»

«УЧЕБНАЯ ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ СТУДЕНТОВ МЕДИЦИНСКИХ ВУЗОВ МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ НЕГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ «РЕАВИЗ» (НОУ ВПО МИ «РЕАВИЗ») ЛЕЧЕН...»

«Костяшина Екатерина Аркадьевна ДИСКУРСИВНОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ В ТЕКСТОВОМ ПРОСТРАНСТВЕ НАУЧНО-ПОПУЛЯРНОГО МЕДИЦИНСКОГО ЖУРНАЛА Специальность 10.02.01 – русский язык Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Томск 2009 Работа выполнена на ка...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ ПРАКТИКУМ ПО НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ Модуль 1 для иностранных студентов русскоязычной формы обучения специальности 7.110106 «Стоматология» 2015-2016 учебный год Запорожье – 2015 УДК 612(075.8) С79 Утвержд...»

«ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ – 2014 – N 1 Электронный журнал УДК: 314.02 DOI: 10.12737/7218 ОЦЕНКА ДЕМОГРАФИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ И Г. КРАСНОДАР К.В. ШАПОВАЛОВ Краснодарский муниципальный медицинский институт высшего сестринского образования, ул. Комсом...»

««Наука и образование: новое время» № 3, 2016 Головчанская Лариса Валерьевна. магистр государственного управления, психолог-консультант, заместитель директора по учебной работе, ФГБОУ СПО «Медицинский колледж» Управления делами Президента РФ, г. Москва, Россия СИСТЕМА РАБОТЫ...»

«Б. М. Берлин Экзогенно-эндогенные образования ПРИ МАЛЯРИЙНЫХ ПСИХОЗАХ (Отдельный оттиск из Трудов Молотовского Медицинско го института, выпуск XXI). г. МОЛОТОВ Экзогенно-эндогенные образования малярийных при психозах ! Б. М...»

«mini-doctor.com Инструкция Амизон таблетки, покрытые оболочкой, по 0,25 г №20 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Амизон таблетки, покрытые оболочкой, по 0,25...»

«Томская областная универсальная научная библиотека им. А.С. Пушкина Отдел организации обслуживания инвалидов по зрению МБЛПУ ЗОТ «Центр медицинской профилактики» Использование здоровьесберегающих технологий в работе с детьми, имеющими нарушения в развитии м...»








 
2017 www.pdf.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.