WWW.PDF.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Разные материалы
 

Pages:   || 2 | 3 |

«ВЗЛЕТ И ПАДЕНИЕ ГИПЕРТЕРМИИ: ИСТОРИЧЕСКИЙ ОБЗОР С.В. Русаков, к.м.н. НИИ проблем неспецифической патологии им. Клавдия Галена, Москва Sergey Roussakow The History of Hyperthermia Rise and Decline ...»

-- [ Страница 1 ] --

ВЗЛЕТ И ПАДЕНИЕ ГИПЕРТЕРМИИ: ИСТОРИЧЕСКИЙ ОБЗОР

С.В. Русаков, к.м.н.

НИИ проблем неспецифической патологии им. Клавдия Галена, Москва

Sergey Roussakow

The History of Hyperthermia Rise and Decline

Conference Papers in Medicine, vol. 2013, Article ID 428027, 40 pages, 2013. doi:10.1155/2013/428027

(Перевод с английского языка Автора)

«Те, кто не помнят прошлого, обречены на его повторение».

Джордж Сантаяна, «Жизнь Разума I»

«Величайшая трагедия науки – уничтожение прекрасной гипотезы уродливым фактом».

Томас Генри Гексли Резюме «Гипертермию (ГТ) обычно считают экспериментальным лечением без реальных перспектив в клинической практике», написали в 2007 г. Хорсман и Овергорд в попытке опровергнуть это утверждение. Сложно найти другой метод в медицине, который оставался бы экспериментальным после 50 лет интенсивных исследований. В оправдание этой ситуации гипертермическое сообщество сетует на технические проблемы нагрева и термоконтроля. По нашему мнению, причиной является сама концепция ГТ. Электромагнитная ГТ выделилась из электромагнитной терапии около 1935 года, после 30-летней борьбы термический и нетермической концепций биологического эффекта переменных электромагнитных полей (ПЭМП). Она основывалась на убеждении, что значимым является только термический эффект, и температура является единственным параметром эффективности (термальная/температурная догма).


Существование нетермических (нетермозависимых) эффектов отрицалось. Исходная концепция экстремальной ГТ (ЭГТ) 1970х годов основывалась на ложной предпосылке большей термочувствительности злокачественных клеток и широком терапевтическом диапазоне метода, позволяющем уничтожать злокачественные клетки посредством сверхпороговых температур (43°C) без ущерба для здоровых. Доказательства неадекватности данной концепции были получены уже в начале 1980х гг., когда стало очевидным, что в реальности терапевтический диапазон метода узок или отсутствует, что делает ЭГТ невозможной. Серия рандомизированных клинических исследований (РКИ) начала 90х гг. показала неэффективность ЭГТ и поставила под вопрос роль температуры и термальной дозы, но эти результаты в основном были проигнорированы. Под давлением фактов, вместо ЭГТ в середине 2000х гг.

была предложена умеренная ГТ (УГТ), также основанная на термальной дозе: предполагалось, что УГТ улучшает оксигенацию опухолей и повышает их радио- и химиочувствительность. Хотя заявлено, что этот подходпродуктивен и подтвержден результатами РКИ, это неверно.

Тщательный анализ РКИ обнаруживает множественные искажения, с учетом которых эффективность УГТ не подтверждена. Причиной неудачи УГТ было игнорирование специфических особенностей опухолевого кровотока. Таким образом, можно выделить несколько поворотных пунктов, в которых ГТ пошла не тем путем: 1) 1930е, когда температура была приравнена к энергии, а нетермические эффекты ПЭМП отрицались; 2) 1960е, когда была неверно постулирована большая термочувствительность злокачественных клеток; 3) 1980е, когда была предложена ошибочная концепция «термальной дозы»; 4) 1990е, когда были проигнорированы очевидные доказательства несостоятельности температурной концепции ГТ;

5) 2000е, когда была предложена неверная концепция УГТ. В результате, последние 20 лет ГТ находится в тупике. Начиная с 1970х гг., накопление данных о нетермических эффектах и их широкое применение в различных областях (диэлектрофорез, биоэлектрический эффект, электропорация, гальванотерапия и т.п.) привели к возникновению ряда нетермических методов лечения рака (онкотермия, TTF). Концепция ГТ подлежит кардинальной переоценке с учетом банкротства температурной концепции и развития нетермических технологий.

Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Содержание Резюме

Введение

Гипертермия и электромагнитная терапия до 1950 г.: ранняя стадия, радиочастоты и формирование «термальной догмы»

Гипертермия до 1950 г.: ранняя стадия

Электромагнитная терапия до 1950: радиочастотная эра и формирование «термальной догмы»

Гипертермия и электромагнитное лечение в 1950-1985 гг.

Гипертермия в 1950-1965 гг.: концентрация

Гипертермия в 1965-1975 гг.: «корпоральный» период и кристаллизация

Гипертермия в 1975-1985 гг.: локальный период и структурирование

Электромагнитная терапия после 1950: микроволновая эра

Электромагнитная терапия в 1950-1960: ранний микроволновой период

Электромагнитная терапия в 1960-1985 гг.: совершенствование микроволновой технологии и подъем нетермических исследований

Гипертермия и электромагнитная терапия после 1985 г

Гипертермия в 1985-1995 гг.: провал исследований по локальной гипертермии и возвращение общей гипертермии

Гипертермия в 1995-2005 гг.: реакция

Гипертермия после 2005 г.: кризис, попытка перезагрузки, тупик и упадок

Гипертермия в 2010-х: закат или ренессанс?

Электромагнитная терапия после 1985 г.: стагнация диатермии, нетермический ренессанс и проблемы нетермических исследований и применения

Истинная история гипертермии

Конфликт интересов

–  –  –

Введение Решение любой проблемы начинается с ее признания. «Я Джон, я алкоголик» – это начало возрождения. Без этого признания нет шансов на возврат. Гипертермия в кризисе уже 20 лет, но проблема до сих пор не осознана, и это основная причина, почему гипертермия в ее нынешнем состоянии неизлечима.

Прежде всего, необходимо однозначно заявить: «Гипертермия в глубоком кризисе».

Только слепой не видит этого. Если сравнить, сколько первоклассных медицинских центров в США занимались гипертермией 20-30 лет назад, и сколько активно сейчас, вывод очевиден. После 50 лет интенсивного развития, имея больше клинических исследований и публикаций, чем любой популярный химиопрепарат, гипертермия не вошла ни в одно направление онкологии.

Единственное включения в единственное руководство NCCN в качестве «терапии последней надежды» при противоречии экспертов – вот красноречивый результат этого развития.

Такой печальный итог должен иметь объективные причины. Недостаточно просто пенять на недостаток средств, конкуренцию со стороны радиотерапии и химиотерапии и т.п. Наш недавний анализ гипертермических РКИ1 ясно показал реальную причину ситуации: отсутствие клинического эффекта. Это проблема, и это должно быть признано гипертермическим сообществом в первую очередь.

Затем возникает другой вопрос: известно, что гипертермия имеет серьезные биологические и экспериментальные предпосылки. Почему они не работают на практике? В чем ошибка?

Для понимания этих вопросов необходим исторический обзор теории и практики гипертермии. Необходимо вернуться назад и выяснить, когда и где гипертермия пошла не тем путем, и есть ли решение проблемы. Поскольку современная гипертермия – это почти исключительно электромагнитное лечение, для понимания текущего положения дел необходимо проследить историю развития как гипертермии, так и электромагнитного лечения.

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Гипертермия и электромагнитная терапия до 1950 г.: ранняя стадия, радиочастоты и формирование «термальной догмы»

Гипертермия до 1950 г.: ранняя стадия История ГТ в онкологии началась с нескольких случаев излечения от рака после сопутствующих лихорадочных заболеваний, описанных в XVIII-XIX веках. Кажется, впервые случай подавления роста опухоли высокой лихорадкой, вызванной малярией, был описан де Кизовицем (Франция) в 1779 г. В 1866 г. Буш2 (Германия) описал случай полной ремиссии гистологически подтвержденной саркомы лица после двух рожистых инфекций с последующей 2-летней безрецидивной выживаемостью. Позднее он намеренно инфицировал рожей нескольких пациентов, больных раком. Видимо, во второй половине XIX века практика инфекционной лихорадочной терапии была достаточно распространена не только в Германии и Франции, но также в России,3 и применялась для лечения широкого круга заболеваний, в том числе психических. В 1882 г. Фехлесен открыл возбудителя рожи – Streptococcus pyogenes.4 Он инокулировал живые бактерии нескольким пациентам и в трех случаях получил полную ремиссию рака. Брюнс в 1887 сообщил о случае полной ремиссии при множественной рецидивирующей меланоме после рожи с температурой свыше 40°C в течение нескольких дней с 8-летней безрецидивной выживаемостью.5 Он также собрал данные о 14 случаях рожи при подтвержденном раке: в большинстве случаев достигалась полная и устойчивая ремиссия. Этот метод был назван фебрильной терапией. ГТ рассматривалась только как один из компонентов комплексной реакции организма, и, как таковая, не считалась отдельным методом лечения.





Систематическая школа фебрильной терапии рака возникла в конце XIX века, и связана с именем Вильяма Коли,6 костного хирурга из Нью-Йоркской мемориальной онкологической больницы (ныне Мемориальный онкологический центр Слоан-Кеттеринг). В 1893 г. Коли описал 38 пациентов с подтвержденным местнораспространенным раком, перенесших рожистую инфекцию с высокой лихорадкой; у 19 из них было достигнуто улучшение, а у 12 опухоль исчезла.

У 2 из 10 пациентов Коли с местнораспространенными саркомами была достигнута полная ремиссия.7 Коли создал т.н. «токсин Коли» или «смешанную бактериальную вакцину» (MBV), первый специализированный бактериальный противоопухолевый пироген стандартизированного состава, который впоследствии производился промышленно. Американская медицинская ассоциация (AMA) крайне негативно отнеслась к методу Коли: хотя первая редакторская статья в JAMA в 18938 в целом положительно отозвалась о методе Коли, редакторская статья в начале 18949 прямо заявила о неэффективности такой терапии. Это стало официальной позицией AMA.

Начало практики Коли совпало с научно-технической революцией в онкологии: почти одновременно были открыто рентгеновское излучение (1895) и радий (1898), и уже через несколько лет на вооружение онкологии поступила лучевая терапия и брахитерапия, что отодвинуло другие методы далеко на периферию научных интересов. Несмотря на то, что первые успехи радиотерапии в онкологии были более чем скромными,10 понятные физические основы метода позволяли надеяться, что результаты неизбежно придут, и проблема только в совершенствовании технологии. Ввиду резко отрицательного отношения AMA и вновь образованного Американского онкологического общества (ACS), приблизительно с 1915 г. работа Коли в области MBV была прекращена, хотя многие онкологи в США и Европе продолжают использовать токсины Коли до сего дня.

После 1917 г. работы Юлиуса Вагнера фон Яурегга по лечению парезов, сифилиса и ряда других заболеваний малярией вновь привлекли интерес к фебрильной терапии.11 Вскоре выяснилось, что фебрильная терапия эффективна при лечении целого ряда соматических заболеваний. Также выяснилось, что гиперпирексия, вызванная другими пирогенами, например, внутримышечными инъекциями серы или масла, также эффективна, как и инфекционная лихорадка, т.е. гиперпирексия была идентифицирована как самостоятельный лечебный фактор.

Отсюда до внешней ГТ оставался лишь один шаг.

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru В отличие от радиотерапии, исследование механизмов действия фебрильной терапии началось только в 40-50х гг. XX века, когда, с одной стороны, были опубликованы фундаментальные работы Мориц с соавт.12,13,14 по термоповреждению тканей, в с другой началось формирование научной базы иммунологии. Коли оставил множество публикаций и массу материала по применению его токсинов, которые были обработаны его дочерью Хелен Нотс. В 1946 г. она опубликовала ретроспективное исследование 484 случаев рака, леченных вакциной Коли. У 312 неоперабельных пациентов 5-летняя выживаемость составила 43%, а у 172 операбельных – 61%.15 В другом примере у 25 из 30 пациентов с местнораспространенным раком показана 10-летняя безрецидивная выживаемость.16 Казалось бы, сложилась хорошая ситуация для возрождения метода, но позиция AMA и ACS не изменилась, и очень скоро развитие химиотерапии вновь отодвинуло фебрильную терапию на периферию онкологии. Сама Хелен Коли-Нотс продолжила исследования отца в области вакцинотерапии рака, полностью отойдя от фебрильной терапии.

Отношение медицинского сообщества к фебрильной терапии было в основном скептическим. Известный немецкий хирург Бауэр в своей книге «Проблема рака» (1949) писал, что «эти методы производят сильное воздействие на пациентов, но не на их опухоли».17 Сам Коли никогда не выделял гипертермию как основную причину противоопухолевого эффекта, считая его комплексным. Тем не менее, он постоянно отмечал, что эффект лечения тем лучше, чем выше и длительнее лихорадка.18 Идея изолированного применения нагрева для лечения рака созрела практически одновременно с идеей токсинов Коли: уже в 1898 г. шведский гинеколог Вестермарк19 опубликовал результаты применения длительного (48 ч) локального (посредством внутриматочной металлической спирали, перфузируемой водой при 42-44°C) и регионального (горячие ванны) нагрева для лечения различных гинекологических заболеваний. Среди прочих, он описал несколько отличных результатов при неоперабельном раке шейки матки. Он первым показал способность длительного нагрева уничтожать опухоли без повреждения здоровых тканей.

Готшалк20 в 1899 подтвердил эффективность нагрева при раке шейки матки и предложил использовать более высокие температуры и сократить время лечения. В 1910 г. Дойен21 сообщил об успешном лечении различных раков путем нагрева до высоких температур (55°C), хотя с современной точки зрения это была не ГТ, а высокоинтенсивная термотерапия (ВИТТ). Перси22 в 1916 г. сообщил о 3-7-летней выживаемости при неоперабельном раке матки после локальной ГТ более 45°C; Бальфур подтвердил эти результаты.23 В 1918 г. Роденбург24 суммировал имеющиеся данные по спонтанным ремиссиям и обнаружил, что в 72 из 166 случае они были связаны с лихорадкой, нагревом или инфекциями. В 1932 г. Гетце25 сообщил об эффективности горячих ванн при раке пениса.

Попытки гипертермической радиосенситизации начались сразу после внедрения радиотерапии (РТ). Уже в 1913 г. Мюллер26,27 сообщил о 100 случаях сочетанного применения рентгенотерапии и диатермии с 32 полными и 36 частичными ремиссиями. В 1935 г. Было опубликовано исследование Уоррен28 по терморадиотерапии (ТРТ) безнадежного рака: сочетание РТ с различными типами длительной индуцированной лихорадки позволило получить значительный эффект у 29 из 32 пациентов. Дауб29 сообщил об эффективности ТРТ при остеогенной саркоме; Дауб30 и Деларио31 показали радиосенсибилизирующий эффект индуцированной фебрильной терапии. В 1941-42 гг. Шолдерс32,33 сообщил об эффективности сочетания РТ с фебрильной терапией при местнораспространенном раке. В 1948г. Корб34 сообщил о результатах ТРТ с внутренним контролем: одна из двух базальноклеточным карцином у одного пациента была лечена посредством РТ без эффекта, а вторая подверглась полной ремиссии после ТРТ.

Экспериментальные исследования ГТ начались сразу после получения первых клинических результатов. В 1903 г. Леб показал, что фрагменты крысиной саркомы, нагретой до 45°C в течение 30 минут, не перевиваются. Дженсен показал аналогичный результат на мышиных опухолях, нагретых до 47°C в течение 5 минут. Кажется, он первым предположил повышенную термочувствительность опухолей в сравнении со здоровыми тканями. В 1907 г. Эрлих сообщил о © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru большей чувствительности к нагреву карцином в сравнении с саркомами. В 1908 г. Хааланд сообщил, что 30-минутный нагрев при 44°C подавляет рост как сарком, так и карцином. В 1911 г.

Видаль сообщил о повышении выживаемости мышей с перевитыми опухолями после их нагревания. В 1916-1921 гг. Прайм и Роденбург35 опубликовали первое систематическое исследование по термочувствительности опухолей, выполненное на 2,000 мышей с инокулированной Крокеровской мышиной саркомой после ее инкубации при различных температурах. 100% подавление роста было получено после инкубации при 42°C в течение 180 минут и при 44°C в течение 90 минут. В 1927 г. Вестермарк провел экспериментальное исследование ГТ на крысах.36 Таблица 1. Некоторые результаты экспериментов по лечению рака гипертермией in vivo.

–  –  –

Электромагнитная терапия до 1950: радиочастотная эра и формирование «термальной догмы»

История электромагнитной терапии (ЭМТ) началась с работ Николя Теслы в США и Арсена д’Арсонваля во Франции, хотя именно д’Арсонваль считается «отцом» ЭМТ.37,38,39 Сам д’Арсонваль считал ЭМТ обусловленной полевым эффектом переменных электромагнитных полей (ПЭМП), хотя с самого начала было понятно, что «нежелательный нагрев» является неизбежным следствием электромагнитного воздействия,40 как предсказывал Тесла.41 Ввиду полевой концепции эффекта в дарсонвализации применялись низкие токи при высоком напряжении для снижения «нежелательного нагрева» и повышения «полевых эффектов».42 Около 1905 г. Фон Зенек43 изобрел диатермию, впоследствии активно продвигаемую и рекламируемую Нагельшмидтом.44 Диатермия была направлена исключительно на нагрев тканей, и использовала для этого высокий ток при низком напряжении. Между 1910 и 1920 гг. диатермия сформировалась в ее классическом виде как метод глубокого, преимущественно емкостного нагрева с частотой 0.5-2 МГц и силой тока 1-3 A.45,46 Применение такой диатермии для ГТ рака было ограничено перегревом подкожных тканей.58-61 Тем не менее, есть ряд сообщений о комбинации диатермии с РТ с хорошими результатами.26,27 В 1920 г. был изобретен магнетрон, что позволило получать частоты до 150 МГц и открыло радиочастотную (РЧ) эру в электромедицине. В 1928 г. Уитни, вице-президент Дженерал Электрик, обнаружил, что температура тела вблизи коротковолновых излучателей повышается на 2-3 градуса. Так был открыт излучательный РЧ метод нагрева,47 что привело к разработке в 1931 системы Радиотерм, первого специализированного гипертермического устройства. Хотя и называемый по-прежнему фебрильной терапией, это был принципиально новый метод внешнего нагрева тела вместо внутреннего нагрева при классической фебрильной терапии. Это была гипертермия. Радиотерм Уиттни был широко распространен в США в 30-е гг. и использовался для лечения различных расстройств,48 включая рак,49 с рядом впечатляющих результатов. К 1935 г.

было опубликовано более 100 статей по ГТ,50 включая первое сравнение различных методов ГТ.51 В 1937 г. Манхэттен принимал первую международную конференцию по ГТ.52 д’Арсонваль первым попытался показать нетермический эффект на бактериях и токсинах, но результаты были неубедительными. Тесла сообщил о нетермическом летальном воздействии высокочастотных полей на Mycobacterium tuberculosis.53 д’Арсонваль не пришел к окончательному заключению относительно механизма действия ВЧ ЭМП, но он был уверен, что оно не ограничивается нагревом, предполагая участие химических реакций.54 Быстрое развитие диатермии как исключительно термического метода после 1910 г. было связано в основном с © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru именем Нагельшмидта. Именно Нагельшмидт первым заявил, что нагрев является единственным лечебным эффектом ЭМП.44 С этого момента началась конкуренция термической и нетермической концепций ЭМТ.

С 1920 г., после начала применения радиочастот, нетермические эффекты ЭМП были многократно показаны рядом исследователей как in vitro, так и in vivo. Госсут с соавт. (Франция,

1924) воздействовал на клетки растений полем 150 МГц и показал гибель клеток после первоначального ускорения роста; эффект был полностью или в основном нетермическим55. В 1926 г. американский хирург Шерешевский сообщил о летальном эффекте РЧ-поля с частотой 8.3МГц на мышей с максимумом при 20-80 МГц и без существенного нагрева.56 Он предполагал специфический эффект РЧ-полей, основанный на высокочастотной вибрации. Получив должность в медицинской школе Гарварда, Шерешевский продолжил исследования, и в 1928 г. сообщил о разрушении опухолевых трансплантатов у мышей, вновь без существенного нагрева.57 При 67 МГц частота полной ремиссии в опытной группе составила 23% против 0% в контрольной группе.

Излучение с частотой 135 МГц не обнаружило противоопухолевого эффекта. Шерешевский сделал вывод о наличии опухоль-разрушающего диапазона частот 20-80 МГц.

Работы Шерешевского вызвали сильную «термическую» оппозицию. В 1927-1929 гг.

Кристи и Лумис из Фонда Рокфеллера опубликовали несколько статей в защиту «термического пуризма».58,59,60,61,62,63 Их основной тезис звучал так: «Каждый, кто говорит о любых других биологических эффектах высокочастотных токов, кроме термопродукции, должен доказать это».64 Этот тезис стал официальной позицией западной электромагнитной медицины.

Внимательный анализ работ Кристи и Лумиса64 показывает несостоятельность такого категорического заявления, которое было сделано без достаточных оснований и без учета многих фактов. В частности, они обнаружили, что летальность поля в диапазоне 8-50 МГц была приблизительно равной, но резко снижалась после 50 МГц, и объяснили это «какими-то изменениями диэлектрической константы мыши», которые предположительно привели к снижению «тока, индуцированного в мыши».65 Хотя это заявление никак не было пояснено, это не повлияло на категоричность суждения. Сегодня ошибочность этого суждения очевидна, поскольку хорошо известно, что проводимость тканей (и сила тока) растет по мере роста частоты ЭМП. В то же время авторы показали, что термопродукции а растворе NaCl не уменьшалась, а росла по частотах свыше 50 МГц в той же степени, в которой снижалась летальность;66 этот факт не получило объяснений. Дизайн исследования был неудовлетворительным. Авторы пытались одновременно исследовать влияние 4 различных факторов – частоты, силы тока, времени воздействия и расстояния между электродами, – причем в двух вариантах: прижизненно и посмертно. В результате, группы были слишком малы (2-10 мышей, в среднем 5±2.6) для получения достоверных отличий. Вследствие несбалансированности групп, все данные носят фрагментарный характер. Термометрия была крайне несовершенной, что признают сами авторы.

Не было никакой статистической обработки данных, за исключением вычисления средних, хотя методы корреляционного анализа были в деталях описаны Пирсоном еще в начале XX века67 и уже широко применялись в 20-е гг. Авторы не пытались обнаружить тенденций, даже если они были явно видны. Например, в таблице I68 очевидна тенденция снижения летальной температуры по мере увеличения силы тока, а на графике 769 аналогичная тенденция прослеживается при повышении частоты. Авторы заметили только самую грубую и приблизительную тенденцию термозависимости летального эффекта, и необоснованно объявили ее единственной.

Из самого тона работ Кристи очевидно, что он аксиоматически не признавал существования нетермических эффектов и был зашорен. Конечно, работы Шерешевского56 вызывают массу вопросов, прежде всего в отношении термометрии, но отвергнуть саму возможность существования нетермических эффектов на основе противоречивых и несостоятельных данных Кристи и Лумиса 64 было невозможно. Тем не менее, это случилось. В 1933 г. Шерешевский, будучи под сильным «термальным» давлением, отказался от своей «ненаучной» точки зрения и признал термическую сущность своих открытий.70 В 1930 г. американский биолог МакКинли сообщил о нетермическом эффекте РЧ-полей на ос,71 и позднее на рост саженцев и нервные реакции лягушек.72 В последней статье он заключил, © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru что ВЧ ЭМП и нагрев никоим образом не синонимы, и что нагрев при применении ВЧ ЭМП является побочным эффектом, так как существуют другие, неисследованные реакции. В том де году Шимановский и Хикс сообщили о нетермической инактивации дифтерийного токсина РЧполем73 и затем подтвердили этот результат в 1932 г.74 В последней статье они заключили, что хотя нетермические эффекты ВЧ ЭМП очевидны, их низкая интенсивность и трудность обнаружения делают их незначимыми при клинических исследованиях.

75 В 1928 г. немецкий физик Эрвин Шлипфаке также обнаружил летальный эффект РЧ-поля на мух, мышей и крыс. Позднее, страдая от болезненного назального фурункула, он обнаружил, что РЧ-поле вызвало резкое облегчение.76 Вскоре Шлипфаке вместе со своим коллегой-физиком Исавом разработал т.н. «коротковолновую терапию». В 1932 г. в Германии вышла монография «Коротковолновая терапия»,77 означая рождение первой коммерческой нетермической технологии. Уже в 1935 г. она была переиздана в Англии, а всего переиздавалась в Германии 6 раз (до 1960 г.) Широкое использование метода и аппарата Шлипфаке в США привело к вмешательству АМА в 1935 г.:78 «огромные продажи нового типа высокочастотных устройств»

обсуждались в предварительном докладе физиотерапевтического совета и было заявлено, что широкое использование этих устройств может привести только к недостаточным результатам и дискредитации диатермии как полезного метода лечения. Окончательный отчет вновь подтвердил позицию медицинского сообщества, состоящую в исключительно термическом эффекте ЭМП.79 В 30е гг. конфронтация между сторонниками термических и нетермических эффектов ЭМП приобрела политическую окраску: нетермическая концепция получила поддержку в нацистской Германии. В 1933 г. Рейтер сообщил о нетермическим РЧ-эффекте на метаболизм опухолей in vitro,80 что вызвало два ответа западных лидеров мнений в Nature81,82 в 1936, вновь подтвердивших официальную позицию западного медицинского сообщества, состоящую в отсутствии специфических нетермических эффектов РЧ-воздействия. В конце 30х гг.

«нетермическое сопротивление» в западном мире было окончательно сломлено.

Таким образом, в конце 30х гг. все известные методы электромагнитного лечения уже были известны и использовались на практике; теплопродукция была окончательно признана единственным биологическим эффектом высокочастотных полей; началось применение ГТ в качестве самостоятельного метода лечения; был получен ряд многообещающих результатов при РЧ-нагреве; были продемонстрированы нетермические эффекты РЧ-полей и первая нетермическая РЧ-технология получила широкое распространение, не будучи признанными официальной наукой.

В 1937 г. был изобретен триод и модернизирован магнетрон, а в 1939 братья Вариан разработали первый клистрон в Стэнфорде. Эти изобретения позволили получить излучение гигагерцового (УВЧ) диапазона, и открыли микроволновую эру, но с 1940 г. магнетроны и клистроны стали недоступными для медицинских целей: приближалась война и все силы были брошены на разработку радаров, поэтому первые работы по микроволновой диатермии появились только в конце 40х гг., после Второй мировой войны.

Таким образом, период до 1950 г. был ранней стадией ГТ и ЭМТ. ГТ в течение большей части этого периода не рассматривалась как самостоятельный метод и существовала преимущественно в форме фебрильной терапии, в которой гиперпирексия была лишь частью комплексной реакции организма. Несмотря на общий успех ГТ в конце 30х гг., ее применение для лечения рака было спорадическим и основанным исключительно на энтузиазме.

Электромагнитная ГТ делала первые шаги в рамках РЧ-диапазона (0.5-50 MHz), где был показан ряд интересных результатов; она была чисто эмпирической и страдала от отсутствия теории.

Несмотря на множество доказательств нетермических эффектов ЭМП, официальной позицией западной науки в конце 30-х гг. стала «термальная догма»: было заявлено, что единственным эффектом ВЧ ЭМП является нагрев, а значимость и само существование нетермических эффектов отрицались. С таким багажом знаний и технологий гипертермия вступила во вторую половину XX века.

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Гипертермия и электромагнитное лечение в 1950-1985 гг.

Гипертермия в 1950-1965 гг.: концентрация В 50-х гг. начался современный этап развития онкологической ГТ как самостоятельного метода лечения. Период с 1950 до 1965 г. может быть охарактеризован как «стадия концентрации»: были сделаны первые изолированные попытки применения и исследования ГТ, и количество гипертермических исследований постепенно росло как необходимая предпосылка для последующей «кристаллизации».

В 1950 г. Гесслер с соавт.83 сообщили об успешном разрушении спонтанных опухолей молочной железы у мышей с применением микроволновой ГТ (2,450 МГц) без существенного повреждения животных. В 1957 г. Гилкрист с соавт.84 применили РЧ-индуктотермию для разрушения метастазов в лимфоузлы у собак vivo. Развитие химиотерапии создало новые возможности для ГТ. Ввиду высокой токсичности первых химиопрепаратов они назначались преимущественно посредством регионарной перфузии, что создавало идеальные условия для нагрева. Уже в 1960 г. Вудхолл с соавт.85 из университета Дюк выполнили регионарную гипертермическую перфузию с алкилирующими препаратами у пациентов с опухолями головы и шеи с 10% полной ремиссии. Затем, также в Дюк, Шинглтон изучал эффект локальной гипертермии (42°C), создаваемой посредством емкостной РЧ-системы (27.12 МГц), в ходе химиоперфузии кишечника, и обнаружил более значительную аккумуляцию алкилирующего химиопрепарата в нагретых тканях по сравнению с ненагретыми.86 Рохлин получил сходные результаты на конечностях собак.87 Селаври с соавт. в 1957 обнаружил основные закономерности влияния ГТ на клеточные линии при нагреве в водяной бане: ускорение клеточного роста до 39°C с максимумом при 38°C, последующее прерывание митотического цикла в метафазе в диапазоне 39-40°C с последующим развитием необратимого клеточного повреждения после 40°C; летальный диапазон 42°C-46°C;

развитие термотолерантности после 39°C и длительной (до 3 месяцев) терморезистентности у клеток, переживших гипертермию.88 Эти открытия заложили основу современной ГТ, но, к сожалению, в основном неправильно интерпретируются, преимущественно в отечественной литературе. В частности, общераспространенное убеждение в опасности низких температур (39°C) при ГТ ввиду их способности провоцировать рост опухолей, и мнение о безопасности температур более 40°C в этом плане, необоснованно, поскольку не учитывает фактор времени. В соответствии с данными Селаври, вышеуказанные температурные диапазоны действительны только в случае длительного нагрева (несколько суток) и недействительны для краткосрочного нагрева (около 1 часа), применяемого при процедурах ГТ. Как показал Селаври, митотический индекс через 12 часов нагрева был значительно выше при 41°C, чем при 38°C (10.4% против 4.2%), и снизился до нуля при 41°C только через 24 часа. Через 6 часов нагрева митотическая стимуляция была практически равной в диапазоне 38-41°C (3.7-4.1% против 2.3-2.8% при 36°C), и только температура свыше 42°C останавливала вхождение новых клеток в цикл митоза. Следовательно, весь диапазон ГТ (42°C) потенциально стимулирует рост опухолей, и более высокие температуры даже более опасны в этом отношении при краткосрочном (около 1 ч) воздействии. Низкие температуры становятся более опасными в отношении роста опухоли только если нагрев длится более 24 часов.

Селаври также выполнил обзор существующих данных по ТРТ.89 Настоящий фундамент современной онкологической ГТ был заложен Крайлем в его замечательной серии экспериментов in vivo на мышах 60-х гг.90,91,92 Именно Крайль уже в 1962 сообщил обо всех известных ныне закономерностях ГТ in vivo: способности опухолей «улавливать» тепло ввиду низкой перфузии, начало повреждения опухолей при 42°C, снижение времени летальной экспозиции вдвое на каждый градус сверх 42°C, более высокой радиочувствительности и более низкой термочувствительности малых опухолей и обратном соотношении для больших опухолей, развитии термотолерантности после сублетального воздействия, повышения термочувствительности при инъекциях серотонина, аддитивном или синергическом эффекте при сочетании ГТ с лучевой терапией. Эти результаты были получены на © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru модели опухолей, имплантированных в ноги мышей, и нагреваемых в водяной бане. Необходимо отметить два принципиальных момента результатов Крайля. Во-первых, токсичность эффективной ГТ: фактически, повышение температуры свыше 42°C повреждало как опухоли, так и здоровые ткани. Естественно, вероятность повреждения опухолей была выше, но доля мышей, потерявших ноги после лечения, также была значительной. Во-вторых, хотя Крайль и показал, что 30-минутная ГТ при 44°C вела к снижению изодозы РТ вдвое, радиочувствительность здоровых тканей возрастала в той же степени. Крайль, таким образом, пришел к заключению, что ТРТ имеет сомнительное преимущество перед РТ, и показана только в случае радиорезистентных опухолей.

Видимо, поэтому исследования Крайля не имели продолжения.

Таким образом, в самом начале развития онкологической ГТ как самостоятельного метода была ясно продемонстрирована проблема лимитирующей токсичности.

Гипертермия в 1965-1975 гг.: «корпоральный» период и кристаллизация Период с 1965 по 1975 г. был «фазой кристаллизации» в развитии ГТ, когда стали складываться стабильные гипертермические школы и тренды. Он связан в основном с именем Манфреда фон Арденна, выдающегося немецкого физика, работавшего в области онкологии. В силу ряда причин, пример фон Арденна отлично иллюстрирует внутренние закономерности эволюции ГТ. Во-первых, он человеком экстраординарного ума, всегда на шаг опережавшим мировую ГТ, который легко менял концепции и технические решения, если они были неэффективными. Во-вторых, его физические и технические знания были абсолютно передовыми в мировом масштабе, а технические возможности – практически неограниченными. В-третьих, он был независимым исследователем в социалистической ГДР, то есть его исследования и практика не были искажены коммерческими интересами и не были привязаны к какой-либо технологии и необходимости ее коммерциализации, как это неизбежно случается в западном мире. Вчетвертых, он был руководителем собственного частного НИИ, и поэтому был абсолютно свободным в своих исследованиях. В-пятых, представляется, что его исследования не имели финансовых ограничений. Наконец, он никоим образом не был ограничен гипертермией, поскольку искал способ лечения рака вообще. Комплексное влияние этих факторов создало уникальную среду для исследований и разработок в области ГТ, и очень интересно проследить, какой результат был получен в таких неординарных обстоятельствах.

Фон Арденн начал свою деятельность в онкологической ГТ с изобретения двухкамерной гипертермической ванны для общей гипертермии (ОГ) с охлаждением головы. Уже в первых экспериментах in vitro в 1965 г. он подтвердил избирательную термочувствительность опухолей,93 и вскоре представил в Гейдельбергском университете свою концепцию многоэтапной химиотерапии рака,94,95 основанную на сочетании экстремальной ГТ и закисления опухоли при помощи DL-глицеральдегида. В 1966 г. он провозгласил «открытие области практически бесконечной избирательности между злокачественными и здоровыми клетками при лечении рака экстремальной гипертермией»,96 которое и стало началом всемирной «гипертермической гонки».

Тон первых работ фон Арденна позволяет предположить, что он изначально считал ГТ самостоятельным, нетоксичным и селективным методом лечения рака, и имел наполеоновские планы решить все проблемы онкологии за один раз на основе ГТ. Тем временем – кажется, уже в 1967 г., – фон Арденн столкнулся с феноменом несопоставимости результатов in vitro и in vivo97, а также с проблемой недостаточной эффективности ГТ, что выражалось в лихорадочном поиске термосенсибилизаторов. Множество их было протестировано в период с 1967 по 1969 г., включая менадион, эффект которого, в свою очередь, усиливался метиленовым синим;98 атербин,99 прогестерон100 и диметилстильбэстрол,101 Tween 80,102 витамин A,103 диметилсульфоксид103 и антитела. В конце концов фон Арденн пытался атаковать рак целым коктейлем модификаторов102 и подключил лучевую терапию.104 Кажется, идея закисления опухолей посредством гипергликемии возникла не ранее 1968 г. Она получила теоретическое обоснование как гипергликемическая модификация в 1969,106

–  –  –

раньше мировой гипертермии. Можно только предположить, что причиной этой замены стала токсичность экстремальной ОГ. Другой причиной могло быть понимание того факта, что гипергликемия является более мощным противоопухолевым фактором, чем ГТ, что позволило фон Арденну считать ГТ дополнительным методом. В 1969 г. он начал исследования сочетания ОГ, гипергликемии и мягкой рентгенотерапии in vivo на мышах,109 и немедленно сообщил о высоком эффекте.110 В 1972 г. фон Арденн представил полную концепцию «селективной многоэтапной терапии рака» (sCMT)111, в которой «длительное закисление посредством активации гликолиза» впервые было названо основным лечебным фактором, тогда как умеренная ОГ (40°C) была дополнительным методом. По теории фон Арденна, гипергликемия индуцирует активацию анаэробного метаболизма в опухоли, что ведет к накоплению лактата и закислению опухоли;

мембраны эритроцитов в кислой среде становятся ригидными, что препятствует их нормальному прохождению через капилляры и приводит к их блокаде и падению опухолевого кровотока.

Одновременно, снижение pH до 6.5 и ниже ведет к дестабилизации лизосомальных мембран, а ГТ усиливает освобождение лизосомальных ферментов и приводит к аутолизу опухоли. Однако, ОГ также усиливает метаболизм здоровых тканей, аэробная природа которых нуждается в высоком потреблении кислорода; кислород также необходим для восстановления тканей после ГТ. Как следствие, в 1973 г. концепция фон Арденна дополнилась последним компонентом – многоэтапной кислородотерапией,112 рассматриваемой как усилитель sCMT.113 В результате, в конце 1973 г. концепция sCMT обрела завершенность как сочетание длительной, высокой гипергликемии с последующей умеренной гипертермией с сочетанной гипероксигенацией.114,115,116 Фон Арденн уделял большое внимание последовательности и интервалам между различными стадиями, принимая во внимание как синхронизацию клеточного цикла,117 так и термотолерантность вследствие повторных воздействий ГТ,118 и даже циркадные ритмы. Одновременно он исследовал механизмы клеточного повреждения при ГТ: перекисные процессы,119 денатурацию белков,120 активацию лизосомальных ферментов.121 Концепция sCMT 1974 г.122 также включала химиотерапию и радиотерапию. Период 1975-1976 гг. был посвящен изучению сочетания sCMT и химиотерапии123,124 и одновременно дальнейшему поиску усилителей гипергликемического закисления (в частности, использовались НАД125,126 и нитропруссид натрия127). В 1976 г. была опубликована идея селективных противораковых препаратов, активируемых кислой средой опухолей.128 Фон Арденн пытался создать «селектины» – таргетные агенты, высвобождаемые в опухоли вследствие высокой активности бета-глюкуронидазы.129 Эта идея активно разрабатывается в настоящее время, так что фон Арденн вновь опередил свое время на 20-30 лет.

Тем временем западный мир, в основном вдохновленный идеями фон Арденна, также вступил в гипертермическую гонку. В 1967 г. Американское онкологическое общество издало специальный выпуск по методу фон Арденна,130 что подтверждает, что его клиническое применение в США началось едва ли не раньше, чем в ГДР, и что информация об открытиях фон Арденна, названного «ведущим европейским ученым»,131 появлялась в США синхронно.132 В 1969-1973 гг., через 4-8 лет после первых публикаций фон Арденна, было опубликовано несколько фундаментальных работ итальянских,133,134,135,136 и британских137 исследователей, легших в основу систематической теории ГТ. С 1967 г. Стехлин с соавт. В США начал исследования по регионарной гипертермической перфузии на основе экстракорпорального теплообменника138 (хотя фон Арденн разработал такой теплообменник около 1966 г.) Внимательный анализ этих исследований показывает, что, хотя температура была ассоциирована с лучшим локальным контролем, выживаемость в основном зависела от хирургического удаления опухоли. Британские пионеры общей ГТ Петтигрю и Хендерсон139,140 (1971-1974) однозначно ссылались на более ранние работы фон Арденн, хотя и сомневались в некоторых его соображениях. Именно Петтигрю и Хендерсон впервые определили «токсический порог» общей ГТ – 41.8°C. Продолжалось изучение локальной ГТ: Церино с соавт.141 в 1966 г. исследовали локальный эффект ультразвука при раке костей in vivo и заключили, что эффект носит термический характер. Д.Овергорд и K.Овергорд (1972) 142 изучали локальный нагрев при помощи коротковолновой диатермии.

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Таким образом, в период с 1965 до 1975 г. наблюдался существенный прогресс ГТ. Были разработаны технологии ОГ и регионарной гипертермической перфузии (РГП), продолжилось исследование локальной ГТ (ЛГ). Была создана серьезная научная база ГТ и сформулирована концепция экстремальной ГТ, основанная на использовании температур выше 42.5°C. Возник ряд гипертермических школ, в частности школа фон Арденн, итальянская, британская, американская и советская.

Одновременно накапливались отрицательные результаты. Первоначальный энтузиазм «практически неограниченной избирательности» ГТ быстро уступил место пониманию неэффективности ГТ как самостоятельного метода. К 1975 г. стали очевидны ограничения общей ГТ ввиду невозможности подъема системной температуры выше 42°C без высокой токсичности, а также высокой сложности и трудоемкости метода.139,140 Тем не менее, сущность и польза ГТ казались очевидными, и общее мнение было таково, что необходимо только правильное техническое решение. Привлечение внимания мировой онкологии к ГТ было главным результатом этого периода.

С технической точки зрения в этот период не было создано специализированных гипертермических машин. Все исследователи применяли серийные физиотерапевтические устройства и генераторы. Первый известный аппарат для ОГ «Тронадо» (Tronado), разработанный около 1974 г. В. Гуттнером (ФРГ), состоял из 12 серийных микроволновых генераторов «Эрботерм 69» (434 МГц, 200Вт), а позднее из 4-х генераторов мощностью 1-2 кВт356. Кажется, д-р Холт из Автралии был единственным пользователем этой машины.

Гипертермия в 1975-1985 гг.: локальный период и структурирование Следующее десятилетие с 1975 до 1985 г. было периодом структурирования ГТ. В течение этого периода мировая ГТ обрела свою организационную структуру, представленную рядом гипертермических обществ и международным гипертермическим журналом. Гипертермические исследования стали обычными, а сеть институтов, занятых в них, значительно расширилась. Была закончена разработка современной научной основы ГТ. Термохимио- и терморадиомодификация и роль микроциркуляции в патогенезе опухолевого повреждения при ГТ стали научным мейнстримом. В этот период были разработаны все основные гипертермические технологии и возникли все основные производители гипертермического оборудования. Отход от общей ГТ и полный отказ от конвекционных методов ГТ, бывших основой ГТ предыдущего периода, в пользу локальных электромагнитных методов, стал технологическим трендом десятилетия.

Хотя западная «научная машина» с ее распределенной структурой быстро вырвалась вперед с США в качестве мирового лидера, институт фон Арденн все еще сохранял лидерство во многих аспектах. Его концепция sCMT с умеренной ОГ была безопасной, но страдала от недостаточной эффективности. Ответом фон Арденна стала экстремальная ЛГ на фоне умеренной ОГ. Первая статья по сочетанию ЛГ и ОГ появилась в 1977,143 и в том же году была представлена новая концепция «Селектотерм» (Selectotherm): сочетание длительного (4 часа) системного нагрева ближним инфракрасным (ИК-A) излучением с локальным нагревом посредством радиочастотного (27.

12 МГц) сканирующего излучателя.144,145 В 1978 г., сразу после появления концепции фон Арденна, было представлено аналогичное решение «Помп-Сименс» (PompSiemens). Вместо ИК-нагрева использовался микроволновой нагрев дипольными антеннами с частотой 433 МГц и 2450 МГц.146 Этот концепт оказался неэффективным, и вскоре Сименс навсегда вышел из гипертермической гонки. В 70-х гг. Гельвич пытался реализовать в СССР аналогичную идею микроволновой ОГ, но также безрезультатно. Около 1985 в СССР была разработана радиочастотная концепция «Яхта-5», сочетавшая общий (13.56 МГц) и локальный (40.56 МГц) нагрев, и очевидно вдохновленная «Селектотермом» фон Арденна.

В отличие от западных разработок, рассматривавших ГТ в качестве самостоятельного лечебного фактора, в концепции «Селектотерм» ГТ была лишь усилителем закисления опухолей.147 Вскоре был продемонстрирован феномен полной блокады опухолевого кровотока при pH 6.1 и 41°C.148 Фон Арденн опубликовал около 10 статей по поводу селективного угнетения опухолевой микроциркуляции. В частности, он исследовал роль pH-модифицированных © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru эритроцитов149 и изменения их размера в гипергликемической среде,150 роль тромбирования микрососудов эритроцитами,151 повышения перфузионного давления,152 микрососудистой проницаемости,153 снижения кровяного давления,154 агрегации тромбоцитов155 и механизмов вовлечения сосудистой стенки в расстройства микроциркуляции.156 В 1985 г. фон Арденн признал центральную роль нарушений микроциркуляции в эффекте sCMT.157 Следует отметить, что работы фон Арденн по изучению нарушений микроциркуляции носили более практический характер, чем работы большинства его западных коллег,158 прежде всего потому, что он изучал микроциркуляцию при реальных температурах 42°C, тогда как те оперировали температурами свыше 43°C, которые ошибочно считали достижимыми.

Таким образом, технология обшей инфракрасной ГТ была технически реализована фон Арденном уже в 1977 г., тогда как аналогичная разработка была инициирована Национальным институтом рака США (NCI) только в 1978,159 а рабочий прототип был создан только в 1983 г.,160 но в области ЛГ фон Арденн уже не был лидером. В 1976 г. Левин с соавт.161 в США сообщили ряд интересных клинических результатов по ЛГ ряда глубоких опухолей, включая опухоли легких, полученных посредством собственного прототипа емкостного РЧ-устройства (13.56 МГц). Тем не менее, концептуально фон Арденн значительно опережал конкурентов: они пытались добиться локального нагрева свыше 43°C, а он уже понимал невозможность этого, и полагал, что только сочетание локального и системного нагрева может позволить достичь необходимых температур.

Тогда как применение микроволн для поверхностного нагрева было простым и понятным изначально (использовались частоты 2450 МГц, 915 МГц и 433 МГц83,142,251), глубокий нагрев представлял проблему. Доставка тепла гипертермического диапазона в глубокие ткани остается серьезной технической проблемой и сегодня. Между 1976 и 1978 гг. стартовала разработка всех основных технологий глубокого нагрева. Первыми были использованы емкостная и индуктивная технологии, наиболее простые и уже проверенные в диатермии.86 Неэффективность индуктивного нагрева («Магнетрод»162 и другие) была показана уже на начальной стадии (20% эффективного нагрева), в связи с чем от него отказались, хотя до сих пор время от времени предпринимаются безуспешные попытки реанимации этого метода.163,164 Емкостной метод ЛГ оказался эффективным. В 1976 г. Левин с соавт. сообщили об эрадикации опухолей у животных и значительной регрессии опухолей у 21 пациента посредством ГТ с применением собственного устройства161 – емкостной машины 13.56 МГц с тремя парами электродов, расположенных вокруг зоны интереса, и формирующих «перекрестное» поле.

Энергия последовательно подавалась на каждую пару электродов короткими импульсами (0.1 сек.) В результате центральная зона между электродами постоянно нагревалась «перекрестным»

полем, тогда как подкожная жировая ткань нагревалась только треть каждого цикла.

Представляет интерес тот факт, что уже в 1979 г. Шугаар и Левин165 сообщили о некоторых эффектах, которые развивались только на этой машине, и отсутствовали при других частотах и методах нагрева, и выглядели независимыми от температуры. В частности, наряду с ожидаемой термодеградацией опухолевых клеток, наблюдались специфические изменения в опухолевой строме, напоминающие повреждение при отторжении трансплантата. В 1977 г. Мармор и Ханс также сообщили о многообещающих результатах применения этой технологии, которые не могли быть объяснены только температурой.166 К сожалению, позднее Сторм с соавт.167 сообщили о невероятных результатах, полученных на этой машине: 75% сарком, якобы, были нагреты в клинических условиях 45°C, а 50% 50° C без повреждения здоровых тканей и с гигантским – 8C – градиентом между здоровыми и опухолевыми тканями.227 С современной точки зрения эти результаты совершенно невозможны. Машина Левин осталась прототипом, хотя впоследствии была использована для создания системы Синхротерм.

В 1976-1978 гг. была разработана и выпущена на рынок под торговой маркой «Термотрон»

(Thermotron) емкостная РЧ-технология с частотой 8 МГц (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Япония). С 1980 г. система «Термотрон-РФ8» (Thermotron-RF8) с мощностью 1200 Вт поступила в продажу. С гипертермической точки зрения, конструктивная простота и легкость применения – едва ли не единственные преимущества емкостных систем при ряде существенных недостатков, в числе которых значительный нагрев подкожного жирового слоя, нестабильность низкочастотного РЧС.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru поля и его зависимость от размера электродов, их расположения, расстояния между ними, от диэлектрических параметров тканей, и легкость формирования «горячих пятен». В «Термотроне»

для компенсации перегрева подкожной клетчатки применялось интенсивное охлаждение (до C), а неравномерность поля была минимизирована точной фиксацией электродов на раме, всегда обеспечивающей их симметричное и параллельное расположение. Не лишенный недостатков, «Термотрон» был первой стабильной гипертермической машиной, разработанной с ясным пониманием преимуществ и недостатков емкостной технологии.

Большинство специалистов в Европе и США изначально отвергли емкостную концепцию, имея в виду ее очевидные недостатки. Вместо нее была предложена технология циркулярных (опоясывающих) мультиизлучателей. Идея заключалась в том, чтобы получить регулируемый фокус в глубоких тканях посредством интерференции излучения от нескольких окружающих излучателей без существенного поверхностного нагрева. Основные расчеты были выполнены Гай239,168 еще в начале 70-х гг. Было понятно, что такая технология в высокой степени частотозависима, поскольку низкие частоты (менее 40 МГц) с большой длиной волны сглаживают фокус в глубоких тканях, а более высокие частоты (более 150 МГц) с более короткой длиной волны размывают фокус ввиду недостаточной глубины проникновения. Заглядывая вперед, проблема селективной фокусировки в глубоких тканях так и не была полностью решена.

В 1979-80 было разработано сразу несколько излучательных решений: технология «кольцевой фазированной антенны» (annular phased-array, APA) компании BSD Corp. с частотой 50МГц, коаксиальная технология (TEM) Лагендейк с соавт.287 с частотой 10-80 МГц и 4излучательная технология «согласованной фазированной антенны» (matched phased array, MPA).

Первая технология была выпущена на рынок в 80-х гг. как система BSD-1000, две последние остались прототипами, хотя компания Лунд (Швеция) пыталась продавать технологию MPA под маркой «Вариофэйз». При тестировании на фантомах все системы показали приблизительно равную способность формировать глубокий фокус.169 К сожалению, в клинической практике селективный нагрев глубоких тканей так и не был достигнут. Кроме того, технологии TEM и MPA показали недостаточную эффективность нагрева (50% успешных процедур).

Система BSD-1000 включала 16 парных (8 пар) рупорных излучателей, сгруппированных в два восьмиугольника, синхронно запитанных от усилителя с частотой 50-110 МГц. Первые отчеты были крайне оптимистичными, сообщая о более 70% успешных процедур (42°C). Последующие исследования на больших группах были куда менее многообещающими: только 30-50% процедур были успешными.

Тем временем, гипертермическое сообщество структурировалось. В 1975 г. Вашингтон принимал первый международный симпозиум по лечению рака гипертермией и радиотерапией, за которым последовал второй в 1977 г., третий в 1980 и 4-ый в 1984 г.170,171 Около 1981 г.

Национальный институт рака США (NCI) предложил контракт по оценке гипертермического оборудования для сравнения различных типов существующих гипертермических машин. Как минимум три университета подрядились на контракт (Стэнфорд, Юта и Аризона) и протестировали более 20 гипертермических устройств. В 1981 г. было учреждено Североамериканское гипертермическое общество (NAHS), а в 1985 – Международный гипертермический журнал. В 1978 г. в Японии была основана Группа по изучению гипертермии, в 1984 г. превратившаяся в Японское общество гипертермической онкологии (JSHO). С 1985 г. гипертермическое лечение в Японии начало покрываться страховкой. В сочетании с крупными грантами японского правительства, это вызвало быстрое развитие ГТ в Японии.

Определились основные движущие центры мировой ГТ: США (почти все крупные университеты, в т.ч. университеты Техаса, Висконсина, Пенсильвании, Северной Каролины, Южной Калифорнии, Юты, Стэнфорда и Дюк), Япония и Европа (голландский кластер и институт фон Арденн).

В 1985 г. ГТ считалась перспективным методом в онкологии. Ее часто называли четвертым базовым методом лечения в онкологии после хирургии, химиотерапии и лучевой терапии.

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Электромагнитная терапия после 1950: микроволновая эра Электромагнитная терапия в 1950-1960: ранний микроволновой период Как было сказано выше, первые работы по микроволновой диатермии клиники Мейо появились только в 1947, сразу по окончании II Мировой войны. Первым коммерчески доступным микроволновым устройством стал Рэйтеон Микротерм с частотой 1,2-2,5 ГГц и мощностью 125 Вт.

С 1948 по 1953 гг. было опубликовано несколько работ по микроволновой диатермии, после чего последовала длительная пауза, вызванная обнаружением побочных эффектов микроволн.

Собственно говоря, эти эффекты – катаракты у собак и кроликов и тестикулярная дегенерация у крыс – были описаны уже в 1948, сразу после начала микроволновых исследований, но потребовалось время для их признания и осознания потенциальной опасности новых устройств. Одновременно были получены доказательства опасности микроволн в промышленности и армии. Как следствие, с 1953 по 1960 исследовательская активность в области микроволн полностью сместилась с медицинского применения на разработку стандартов безопасности. В 1957-1960 гг. в США под эгидой Министерства обороны США выполнялась так называемая «трехвидовая программа» (Tri-Service program) по разработке стандартов безопасности микроволнового воздействия.

Электромагнитная терапия в 1960-1985 гг.: совершенствование микроволновой технологии и подъем нетермических исследований Основной вклад в развитие теории биологических эффектов ПЭМП внес Герман Шван, немецкий физик на контракте Министерств обороны США. Около 1953 г. Шван начал систематическое исследование механизмов поглощения микроволнового излучения тканями и обнаружил, что оно неравномерно и зависит от частотных свойств тканей и их компонентов.172 Шван показал, что микроволновое воздействие должно основываться на точных биофизических расчетах, и что «эффективность существующих микроволновых устройств непредсказуема с практической точки зрения», а экспериментальные методы крайне сомнительны.173,174 Электромагнитная медицина требовала адекватной биофизической базы, которая еще не была создана.175 Как очевидно из материалов симпозиума по биологическим эффектам микроволн, прошедшего в июне 1970 в Ричмонде (США), в то время существовали только начальные представления о предмете, которые подлежали уточнению во всех направлениях.176 Зюскинд фигурально сравнил микроволновые устройства того времени со «стрельбой из пушки в темной комнате».177 Создание научной базы микроволновой терапии было в основном закончено к 1985 г., когда была создана теория взаимодействия высокочастотных ПЭМП с биологическими тканями и определены диэлектрические свойства различных тканей и органов.178,179 То, что период между 1950 и 1960 гг. был беден медицинскими исследованиями, имело важные последствия. 10 лет исследований в области безопасности ЭМП охладили практический интерес медицинского сообщества к микроволнам, что сместило акцент с прикладных исследований на фундаментальные, и данные о нетермических эффектах ПЭМП стали аккумулироваться более интенсивно.

В 1959 г. исследователи клиники Мейо обнаружили эффект «ниток жемчуга»: капельки жира в разведенном молоке выстраивались в цепи под действием высокочастотного тока.180 Этот эффект был необъясним с тепловой точки зрения. На самом деле, эффект не был новым: он был описан Мут181 еще в 1927 г., а затем Лебесны182 в 1939 в эмульсии крови. В том же в 1959 г. Хеллер с соавт.183 описали аналогичный эффект: слабое ПЭМП вызывало выстраивание в линию одноклеточных микроорганизмов. В зависимости от частоты, микроорганизмы могли выстраиваться вдоль или поперек силовых линий поля. В предыдущих экспериментах Хеллер со соавт.184 Показали, что 5-минутное нетермическое воздействие ПЭМП на эмбрионы чеснока в дистиллированной воде в течение 24 часов приводило к развитию хромосомных аномалий, аналогичных воздействию ионизирующего излучения и антимитотических агентов. Они предположили, что причиной этого является ориентировочный эффект ПЭМП.

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Еще раньше, в 1951 Пол185 обнаружил, что диэлектрические частицы в ПЭМП не только выстраиваются определенным образом, но и движутся в направлении градиента ПЭМП. Этот феномен получил название диэлектрофореза (ДЭФ). В 1966 г. Пол использовал ДЭФ для разделения живых и мертвых клеток,186 а в 70-х метод был разработан в деталях187,188 и введен в широкую практику.

В 1959 г. было опубликовано исследование Хамфри и Сила189 по применению для лечения рака постоянного тока, давшее начало развитию электротерапии рака, хотя работы по гальванизации 1875 г.190 и 1886 г.191 уже демонстрируют вполне зрелое понимание этой технологии. В то время гальванизация применялась в основном для лечения поверхностных образований типа гемангиом,192 и потеряла значение после изобретения каутеризации, чтобы возродиться в XX веке как метод лечения рака. В 1978 г. Норденстрём193,194 сообщил о первых клинических результатах применения гальванизации, названной им «электроканцерной терапией», при раке легких.

В 1970 г. Парею и Сикар обнаружили эффект слабого (10-200 мА) низкочастотного переменного тока (50Гц) на Escherichia coli195. В 1992 г. этот эффект был переоткрыт канадскими исследователями196 и назван «биоэлектрическим эффектом» (БЭЭ).

В 1972 г. Ньюман и Розенбек обнаружили повышение проницаемости мембран после импульса постоянного тока,197 что привело к развитию технологии электропорации (ЭП). Она была теоретически обоснована Кроули198 и Циммерманом199 в 1973-1974 гг. и с середины 70-х гг.

прочно вошла в арсенал клеточной биологии как метод трансфекции. Примечательно, что даже в 1977 г. обсуждение электроразрыва мембран начинается с обоснования нетермического характера этого эффекта. В 1989 г. Чанг200 применил для электропорации РЧ переменный ток и получил более эффективную трансфекцию при существенно меньшей доле необратимого клеточного повреждения.201 В 1982 г. Шван202 суммировал имеющиеся на тот момент данные о нетермических эффектах ПЭМП и выделил следующие феномены: 1) образование «ниток жемчуга», 2) пространственная ориентация несферических частиц и клеток, 3) диэлектрофорез, 4) деформацию клеток, 5) разрушение клеток, 6) слияние клеток, 7) вращение клеток.

Важно отметить, что все основные технологии электромагнитной гипертермии были разработаны между 1975 г. и 1985 г., то есть в тот период, когда биофизическая основа электромагнитного воздействия еще не была полностью разработана. Это предопределило неизбежные технологические ошибки, которые будут в деталях проанализированы ниже, а также тот факт, что современная гипертермия поныне оперирует в основном представлениями 70-х или, в лучшем случае, начала 80-х гг. XX века.

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Гипертермия и электромагнитная терапия после 1985 г.

Гипертермия в 1985-1995 гг.: провал исследований по локальной гипертермии и возвращение общей гипертермии Тем временем, ширилось понимание проблем ГТ. В 1987 г. Хираока с соавт.203,204 сообщили о результатах применения системы «Термотрон». Максимальная температура 43°C была достигнута в 38% всех опухолей, а 42-43°C – в 23% случаев (всего 61% 42°C), но внутриопухолевый градиент температур превышал 2°C, а минимальная температура 42°C достигалась только в 11% опухолей. Эти результаты не соответствовали экстремальной ГТ. В 1988 г. были опубликованы отчеты по контракту NCI по оценке гипертермического оборудования университетов Стэнфорда205 (сравнивалось 21 устройство), Юты206 (10 устройств) и Аризоны207. Стэнфорд доложил, что лишь в 14% процедур была достигнута минимальная температура 41°С и в 56% процедур была зарегистрирована острая токсичность. Наиболее интересным в отчете является прямое указание на то, что максимальная температура (42.5°C) была лимитирована токсичностью, и что в 14% случаев температуру пришлось снижать ввиду токсичности. Средняя температура 39.6-42.1°C в глубоких опухолях достигалась только у трех устройств из 21. В 1989 г. Был опубликован отчет по применению системы BSD-1000.208 Средняя температура составила 41°C, а токсичность – как локальная, так и системная, – была прямо названа причиной недостаточного нагрева. В том же году появилось большое исследование по применению технологии опоясывающих фазированных излучателей (APA) BSD-1000.209 C 1980 до 1986 г. в 14 медицинских центрах США было пролечено 353 пациента (всего 1412 процедур). Клинический эффект был более чем средним с 10% полных ремиссий и 17% частичных, термальная доза не показала достоверных различий, тогда как эффект лучевой терапии был достоверным (p=0.001). В 42% случаев отмечалась острая процедурлимитирующая токсичность.

Таким образом, хотя ГТ была в мэйнстриме и оставалась «горячей темой» в научных журналах, практические онкологи, радиологи и многие исследователи в США охладели к методу.

Уже в 1987, Хорнбак210 писал: «Клиническая ГТ сегодня является трудозатратной процедурой, выполняемой при помощи относительно грубых средств, неточным методом лечения, имеющим множество внутренне присущих ему технических проблем. Конечно, эта область предоставляет частным радиоонкологам отличную возможность для исследований. Если кто-то хочет потратить время и силы на участие в клинических исследованиях в этой интересной, сложной, раздражающей и не слишком научной области, их следует поощрять. Эта область не без рисков и разочарований, но многим пациентам с рецидивами или поздними стадиями рака, рефрактерным к стандартным методам лечения, ГТ, безусловно, может помочь. Она не является, как многие предполагают, четвертым базовым методом лечения рака после хирургии, радиотерапии и химиотерапии. Это, возможно, инновационная, но все еще экспериментальная форма терапии, в которой еще очень многое предстоит изучить».

Налицо было расхождение «исследовательской» ГТ и клинической практики. Это скрытое несогласие клиницистов с учеными было обусловлено несоответствием клинической практики и научных концепций: ГТ представлялась далеко не столь эффективной, но токсичной и крайне трудозатратной. Провал ОГ в клинической практике уже был очевидным. Ученые верили, что это временные проблемы, которые будут разрешены развитием технологий. Клиницисты чувствовали, что проблемы ГТ глубже, чем просто технологические. Польза от применения ГТ в ведущих онкологических центрах, например, в мемориале Слоан-Кеттеринг, была скромной.

Накапливались научные данные, противоречащие концепции ГТ. Уже в начале 70-х гг., Бургер211,212 показал, что повреждение здоровых тканей начинается с 40.5°C, то есть термотолерантность здоровых и злокачественных тканей не отличаются. Это было серьезным вызовом самой концепции экстремальной ГТ, основанной а постулате повышенной термочувствительности злокачественных тканей по сравнению со здоровыми. Осторожная попытка компании Апджон оценить перспективы ГТ закончилась статьей Буйан213: хотя возможность большей чувствительности неопластических клеток к ГТ был названа «очень перспективной», было прямо указано, что ранние результаты на изолированных клеточных © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru линиях сомнительны ввиду возможных ошибок. Эти сигналы неблагополучия ГТ были проигнорированы.

Понимание ограничений ЛГ, особенно невозможности гомогенного нагрева опухоли, вынудили исследователей вернуться к концепции ОГ, обеспечивающей гораздо более равномерный нагрев. В 1983 г., американская компания «Энтермикс Медикал Системз» в сотрудничестве с университетом Висконсина разработала систему для экстремальной инфракрасной ОГ214, впоследствии ставшую системой «Акватерм»215 (Aquatherm). Почти одновременно начал собственную программу по общей гипертермии университет Техаса. В 1995 г была основана Международная рабочая группа по системной гипертермии в онкологии (SHOWG)216 под руководством Робинс из университета Висконсина.

В 1985/87 гг. фон Арденн отказался от концепции «Селектотерм» (общая + локальная гипертермия) и заменил ее концепцией «Иратерм» (IRATHERM), основанной только на инфракрасной ОГ. Кислородотерапия получила новое обоснование как иммуностимулятор217,218. В 1991 г. на базе института прикладных медицинских исследований фон Арденн в Дрездене была открыта клиника системной многоэтапной терапии рака (sCMT) для проведения клинических исследований. В 1992 г. была выпущена новая система для экстремальной ОГ IRATHERM 2000, а в 1993 г. была закончена окончательная версия sCMT:219 экстремальная ОГ + селективное гипергликемической термопотенцирование + поддерживающая гипероксемия.

Тем временем, ГТ была готова к схватке за признание.

В 1988 г. было опубликовано маленькое исследование Вальдани с соавт.220 по сравнению терморадиотерапии (ТРТ) с РТ на 44 пациентах с метастатическим поражением шейных лимфоузлов, хотя в оценку было включено только 36. ЛГ создавалась посредством аппликатора MA-150 (BSD Corp.) с частотой 280-300 МГц. Позднее, в 1994 г., был опубликован отчет по отдаленным результатам221. Результаты были отличными и в части локального контроля (83% против 41%), и в отношении 5-летней выживаемости (53% против 0%), хотя температурный анализ не показал достоверной корреляции между параметрами нагрева и клиническими исходами.

Доза РТ была высокой и практически одинаковой в обеих группах (67.5 Гр против 68 Гр). Тем не менее, ряд соображений не позволяет однозначно признать эти результаты. Прежде всего, это малый объем исследования и тот факт, что это был только первоначальный рекрутинг, поскольку исследование было прекращено «по этическим причинам», которые не оглашаются. Во-вторых, немедленные результаты представляются отличными только при сравнении частоты полной ремиссии, а сравнение общего эффекта (ПР+ЧР) дает сомнительный результат: 89% против 81% в РТ-контроле. В этом случае влияние на выживаемость должно иметь решающее значение, но такой невероятный эффект (53% против 0% в РТ-контроле) никогда не был воспроизведен ни до того, ни после: ни в одном позднейшем РКИ222,223,224,225,250,252,258 не зарегистрировано достоверного увеличения выживаемости при ГТ; более того, в ряде исследований она имела тенденцию к снижению250,258. Крайне низкая выживаемость в РТ-контроле в исследовании Вальдани тем более вызывает вопросы, что применялась крайне эффективная РТ. Как следствие, доложенное Вальдани с соавт. влияние ГТ на выживаемость не подтверждено дальнейшими исследованиями и представляется сомнительным. В то же время нужно отметить, что в этом исследовании зафиксированы максимальные температуры среди всех исследований по поверхностной гипертермии: средняя максимальная температура составила 43.3°C, а минимальная – 40.4°C. Это могло бы в какой-то степени объяснить наблюдаемые клинические результаты, но отсутствие корреляции клинических исходов с температурным параметрами делает это объяснение недостоверным.

Максимальные температуры в опухоли достигали 48-52°C. Удивительно, но при таким высоких температурах сообщается только об одном ожоге, а острая и отсроченная токсичность в группе ТРТ равнялась таковой в контроле. Это тревожные данные с точки зрения достоверности результатов, поскольку, например, позднее Перез с соавт.223 в большом исследовании показали 30% ожогов в группе ТРТ против 0% в РТ-контроле, Энджин с соавт.225 сообщил о 40% ожогов, а Джонс с соавт.258 – о 46% ожогов против 5.7% в РТ-контроле, хотя все эти исследования применяли меньший нагрев, чем в исследовании Вальдани. Также удивительно, что после столь блестящих результатов и преждевременного окончания исследования группа © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Вальдани не начала следующих исследований. Резюмируя, существует слишком много оснований, чтобы не доверять результатам исследования Вальдани с соавт.

С 1984 г. в ведущих исследовательских учреждениях США были запущены пять крупных рандомизированных исследований по ТРТ поверхностных222,223,224,225 и глубоких226 опухолей.

Всеобщая вера в успех этих исследований была так велика, что только в двух из них223,226 ТРТ сравнивалась с РТ-контролем, тогда как остальные три сравнивали эффективность различных протоколов ТРТ, как будто ее эффективность уже доказана. Результаты оказались обескураживающими: ни в одном исследовании эффект гипертермии не был подтвержден.

Момент был удобен для переоценки основ: было достаточно фактов, чтобы усомниться в концепции ГТ. К сожалению, этого не случилось. Все исследователи отказались от пересмотра основ ГТ. Недостаточный нагрев вследствие несовершенства техники был назван единственной причиной провала исследований, и это заключение было ошибочным. Настоящей причиной недостаточного нагрева была токсичность, как это уже было показано ранее в отчетах Стэнфорда205 и Шимм с соавт.208 Это была не проблема техники и не проблема термометрии: это была внутренняя проблема самой ГТ – отсутствие терапевтического диапазона.

Сейчас гипертермическое сообщество склонно считать негативные исследования начала 90-х гг. несущественными ввиду недостаточного нагрева и несовершенной техники. Это неверно.

Все современные гипертермические технологии, как это было показано выше, были внедрены до 90-х гг. Все РКИ начала 90-х выполнялись в ведущих университетах США на лучшем оборудовании.

Когда позднее RTOG попыталась повторить исследование по глубокой ЛГ на оборудовании «второго поколения», результаты тоже были отрицательными.246 Кроме того, глубокий нагрев на оборудовании «второго поколения», а именно на системе BSD-2000 с аппликатором SIGMA, был ниже, чем на старой APA-системе BSD-1000.236 Следовательно, техника в исследованиях 90-х гг.

была адекватной с точки зрения нагрева. Это подтверждается высокой температурой, которая достигалась в этих исследованиях. Например, в исследовании Капп с соавт.222 минимальная температура в поверхностных опухолях составила 40.2°С, средняя 42.5°С и максимальная 44.8°С.

Современное руководство университета Эразма251 для поверхностных опухолей рекомендует в качестве минимальной температуры 40°С, а максимальной – 43-44°С. В современных исследованиях по гипертермии глубоких опухолей средняя температура никогда не превышает 42°С, тогда как до 1995 она часто была выше.203,205 Таким образом, с точки зрения нагрева и техники негативные исследования начала 90-х гг.

были совершено адекватными. Они были неадекватны ожиданиям, основанным на неверных концепциях 80-х гг.: ожидалось, что опухоли можно гомогенно нагреть до 43°С с высокой селективностью (Сторм и соавт.227 в 1979 г. сообщали о разнице в 5-10°С между опухолью и окружающими тканями) и без существенного повреждения здоровых тканей ввиду «почти бесконечной селективности между раковыми и здоровыми клетками». Впрочем, неадекватность этих ожиданий была очевидна уже до 1990 г.

Исследования показали, что опухоль невозможно нагреть равномерно и более чем до 42°C. Менее 50% опухолей было нагрето до средней температуры свыше 42°C, при этом различия в температуре внутри опухоли превышали 2°C, и причина была не в технике. С существующей техникой ничего не стоило сварить опухоль. Лимитирующим фактором была токсичность.

Фактически, эти исследования обнажили критическую проблему ГТ: отсутствие терапевтического диапазона. Повреждение здоровых тканей развивалось одновременно с повреждением опухоли и ограничивало уровень нагрева.

Неэффективный термоконтроль не был причиной неудачи:

эффективный термоконтроль только еще более ограничил бы нагрев.

Возможность коррекции основ ГТ была утеряна. С этого времени ГТ отрывается от реальности, как ранее она оторвалась от практики. Она движется в тупик.

Технология Всего около 30 различных прототипов гипертермических устройств было протестировано до 1985,205,206,207 хотя только несколько впоследствии вышли в серию. Несмотря на бурную © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru активность, существенного прогресса технологий после 1985 г. не наблюдалось. Напротив, в некоторых случаях технические улучшения только ухудшали клинические результаты. Хотя в это время был внедрен ряд новых гипертермических устройств (системы для общей гипертермии «Акватерм» (США), «ИРАТЕРМ» фон Арденна и Heckel HT3000 (Германия)), такие сильные игроки как Bruker с системой «Онкокэр» (Oncocare) и ODAM с системой «Жасмин» (Jasmin) покинули рынок.

Около 1985 г. были представлены две емкостные гипертермические системы с рабочей частотой 13.56 МГц: «Онкокэр» от Bruker и «Жасмин 3.1000» от ODAM (Франция). История обеих систем была короткой. Система «Жасмин» заслуживает особого внимания ввиду более сложной конструкции: это была мощная система емкостного типа с одним верхним и двумя нижними аппликаторами с должной фиксацией, каждый с отдельным РЧ-генератором мощностью 600Вт (всего до 1,800Вт). Система была способна перемещать фокус путем изменения выходной мощности каждого аппликатора.228 Хотя на фантоме было показано хорошее распределение нагрева, и в клинических исследованиях в глубоких опухолях достигалась температура 41-42°C с достаточной безопасностью,229 клинический эффект был более чем скромным.230 Система «Онкокэр» имела классический дизайн емкостной системы 13.56МГц/600Вт с двумя симметричными электродами, и показала сходные клинические результаты.231 Обе системы были отозваны после публикации первых клинических результатов в 1989-1996 гг. И Bruker, и ODAM покинули гипертермический рынок.

Система «Термотрон-РФ8» претерпела незначительные изменения: общая мощность системы возросла с 1200Вт до 1500Вт. Кажется, это не сказалось на ее эффективности.

В конце 80-х гг. на смену системе BSD-1000 пришла новая концепция BSD-2000 с полностью новым аппликатором SIGMA-60.232,233 Рожковые излучатели были заменены на 8 парных дипольных антенн с другими частотными характеристиками (70-100 МГц вместо 50-110 МГц в BSDи улучшенной компьютерной регулировкой фазы и амплитуды. Несмотря на лучшие технические параметры новой системы,234 глубокий нагрев на BSD1000 был таким же235 или даже лучше.236 Токсичность осталась практически неизменной: острая токсичность была процедурлимитирующей в 50% случаев, а системный стресс – в 30% случаев;235 кажется, немногое изменилось и до середины 2000-х.278 Возвращаясь к истокам, кажется, что изначальные расчеты нагрева Тёрнер с соавт.237,238 из BSD Corp. были сделаны при слишком благоприятных параметрах, и расчеты Гай,239 показывающие меньший центральный нагрев и значительно больший поверхностный нагрев, были более точными.287 Около 1985 г. фон Арденн в сотрудничестве с отделением дерматологии клиники Шарите разработал концепцию ОГ «ИРАТЕРМ», основанную на использовании инфракрасного излучения ближнего диапазона (ИК-A, 760-1400 нм). Способность ИК-A проникать до подкожных сосудистых сплетений и нагревать кровь в них была показана еще в 1931 г. Напротив, излучение диапазонов ИК-B (1.4-3 мкм) и ИК-C (3 мкм - 1 мм) в основном поглощается верхним слоем кожи.240 Диапазон ИК-A выделяется при помощи водяных фильтров241 с 1920 г. Система «ИРАТЕРМ 2000» использует 5 групп излучателей: 2 вентральных и 3 дорзальных. Основной проблемой концепции ИК-A является активное сопротивление тела нагреву. Мощность охлаждения потоотделением может достигать 1400 Вт, что приводит к удлинению периода нагрева (до 7 ч до достижения 42°С), значительным потерям жидкости (до 2 л) и последующему развитию дегидратации и электролитных расстройств. Это создает необходимость эффективного мониторинга электролитного баланса и жизненных функций.242 Концепция ОГ, разработанная в университете Висконсина Робинс с соавт.214 около 1985 г. и представленная как система «Акватерм» около 1995 г.,215 является полностью отличной системой ОГ, основанной на нагреве посредством ИК-C. Она изначально разрабатывалась с учетом фактора потоотделения и по ряду позиций выглядит как преимущественная перед концепцией ИК-A.

Пациент помещается в полый цилиндр (кроме головы), поверхность которого нагревается до 65°С (55-70°C), и, следовательно, становится инфракрасным излучателем, в основном в диапазоне ИКC. Температура воздуха на поверхности кожи достигает 45-55°С. Ввиду высокой влажности в цилиндре (90%), потоотделение блокируется, а остаточная потеря тепла с дыханием и © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru посредством конвекции несущественны. В результате нагрев происходит быстро (80 мин.) и может быть достигнут при низкой мощности (500-1000 Вт) и без существенных потерь жидкости.

В 90-х гг. была представлена система ИК-A ОГ Heckel HT3000243. Фактически это был упрощенный аналог концепции ИК-A фон Арденна, но всего с 4 излучателями, расположенными только вентрально. Это уменьшает «ворота» для излучения и теоретически может приводить к повышению времени нагрева и кожной токсичности. В то же время, система HT3000 использует обычную функциональную кровать с удобным матрацем вместо жесткой кушетки «ИРАТЕРМ», часто вызывающей развитие пролежней (8% степени III-IV).244 В настоящее время нет доказательного подтверждения эффективности систем ИРАТЕРМ и HT3000.

С 1980 г. серия гипертермических систем под маркой «Яхта» производилась во Фрязино:

системы для поверхностной гипертермии «Яхта-2» (2.450 МГц), «Яхта-3» (915 МГц) и «Яхта-4» (533 МГц) и система для ОГ+ЛГ «Яхта-5». «Яхта-5» в основном повторяла более раннюю концепцию фон Арденна «Селектотерм», но использовала для системного нагрева излучение с частотой 13.56 МГц вместо ИК-A и емкостную систему с частотой 40.68 МГц для локального нагрева вместо сканирующего излучателя 27.12 МГц в «Селектотерм». Хотя с 1985 г. в СССР и затем в России было произведено значительное количество этих устройств, единицы из них используются в настоящее время.

Два емкостных прототипа с частотой 40.68 МГц под названием «Супертерм» и «Экстратерм» (со сканирующими электродами) были разработаны в Обнинске около 1995 г.

Данных по их эффективности и безопасности недостаточно.

В целом, в этот период было разработано множество прототипов. Компании Breakthrough Medical, Genemed (Япония), Labthermex, Lund Scientific (Швеция), SMA (Италия), Getis (Германия), HPLR 27245 (Франция) представили свои концепции, которые часто выглядели очень перспективными, но все они остались прототипами.

Гипертермия в 1995-2005 гг.: реакция Реакция гипертермического сообщества и индустрии после провала исследований 90-х гг.

последовала быстро.

Сразу после того, как стало ясно, что первое исследование RTOG по глубокой ЛГ (84-01226) постигнет неудача, была предпринята попытка (RTOG 89-08246) компенсировать ущерб, организовав исследование на усовершенствованном оборудовании второго поколения (BSD2000).

Хотя исследования I/II фазы обычно дают значительно лучшие результаты (как это было, например, в исследовании 84-01 фазы I/II247), на этот раз результат был более чем скромным:

частота ПР+ЧР составила 34% при менее чем 2 процедурах ГТ в неделю и лишь 16% при 2 процедурах ГТ в неделю. Клинические результаты не коррелировали с максимальной температурой, но обнаружилась сильная корреляция с РТ: 54% полной ремиссии (ПР) при 45 Гр против 7% при 45 Гр (p0.0001). Токсичность лечения была меньшей, чем ранее (18% острой токсичности против 68% в предыдущем исследовании), что, вероятно, было связано с осторожностью исследователей, не форсировавших повышение температуры. Как следствие, распределение температуры было даже хуже, чем в предыдущем исследовании, особенно в отношении минимальной температуры (всего 38.5°C). Ввиду таких слабых результатов, исследование III фазы не было инициировано, и RTOG прекратило гипертермическую активность, вновь без какого-либо окончательного заключения в отношении 15-летней тщетной работы.

Тем не менее, замечательная во всех отношениях монография Зегеншмидт с соавт.248,249 вышла в 1995-1996 гг. без какого-либо упоминания отрицательных результатов. ГТ в ней была попрежнему представлена как перспективный и высокоэффективный метод, готовый к внедрению.

В 1996 г. Мацуда с гордостью сообщил о состоянии ГТ в Японии. В то время Япония стала мировым лидером в области ГТ с 215 установками в работе, признанным лидером национального рынка системой для глубокой гипертермии «Термотрон-РФ8» (более 120 систем в работе), широким членством в Японском обществе гипертермической онкологии (JSHO), грантовой поддержкой японского правительства и страховкой, покрывающей издержки на © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru гипертермическое лечение. Доля локальной ГТ глубоких опухолей составила 60% всех процедур, тогда как в Европе и США этот процент был ничтожным.

В 1989-1991 гг., перед неудачей исследований начала 90-х гг., было запущено пять РКИ по поверхностной ГТ под эгидой Международной группы по сотрудничеству в гипертермии (ICHG).

После первых неудач вышеуказанных исследований, они были слиты в одно исследование, результаты которого были опубликованы в 1996 г.250 Несмотря на то, что три из пяти подгрупп показали негативные результаты, а выживаемость и степень диссеминации в группе ГТ были хуже, эти результаты не попали в резюме. Общая статистика была в пользу группы ГТ за счет отличного локального контроля в двух позитивных группах, хотя этот успех был получен за счет 2-кратного прироста диссеминации и 2.5-кратного прироста смертности1. Также, после публикации в 2010 г.

статьи ван дер Зе с соавт.251 можно предположить, что эти отличные показатели локального контроля были получены путем предварительного отбора пациентов и некорректной рандомизации1. Тем не менее, исследование было объявлено успешным и заложило основу доказательной базы ГТ.

Следующее исследование Овергорд с соавт. по ТРТ кожной меланомы252, опубликованное в 1996 г., ввело в оборот новый метод демонстрации эффективности ГТ, основанный на использовании неадекватного контроля – низкодозовой РТ. Для лечения кожной меланомы была использована общая доза 24 и 27 Гр при гипофракционировании (8/9 Гр x 3 процедуры), что составляет приблизительно 50% от стандартной дозы 50 Гр на зону, обычно используемой для лечения поверхностных опухолей, и лишь 35% от дозы 68 Гр, использованной в исследовании Вальдани с соавт.220 В исследовании RTOG246 показано, что эффективность РТ поверхностных опухолей определяется дозой: при дозе 45 Гр показано 54% ПР, а при дозе 45 Гр – лишь 7% (p0.0001). Таким образом, использованный Овергорд с соавт. РТ-контроль был клинически неэффективным, особенно принимая во внимание хорошо известную радиорезистентность меланомы. По сути, это было радиобиологическое исследование без какой-либо клинической значимости. Несмотря на достоверно лучший локальный контроль в группе ТРТ, в целом локальный контроль в группе ТРТ был более чем средним, а данные по выживаемости были скрыты. Это исследование также декларируется как успешное.

В 1998 г. было опубликовано исследование Снид с соавт.253 по брахитерапии (БТ) мультиформной глиобластомы с интерстициальной ГТ и без нее. Это исследование было замечательным во всех отношениях, с единственным, но решающим искажением: в группе ГТ повторной операции подверглись 69% (25 пациентов), а в контроле – только 58% (19 пациентов), и влияние разницы в частоте повторных операций (11%, 6 пациентов, что очень много для групп из 33-36 человек) не подвергалось оценке. Повторные операции начались с 13-14 недели, медиана пришлась на 32-45 недели. Как видно из графика времени прогрессии, поначалу обе группы не различались. Расхождение началось около 25 недели и достигло максимума около 40-45 недели.

Именно на 45 неделю приходится медиана времени реоперации в группе ГТ. Затем началось схождение кривых, и они практически слились на 65-70 неделе. Затем снова началось расхождение, но окончательная разница в локальном контроле между группами составила 10%, то есть 3-4 пациента, что значительно меньше, чем различие в количестве реоперированных пациентов (6 пациентов). Также, 2-летняя выживаемость составила 31% в группе ГТ против 15% в контроле, и эта 15% разница вновь составляет 4 пациента, что меньше чем «искажение реоперации». Очевидно, что с учетом фактора реоперационного искажения, различия могли стать недостоверными. Следовательно, результаты этого исследования не могут быть приняты без соответствующего пересчета.

После исследования Овергорд с соавт. появилась группа исследований, использовавших неадекватный контроль. В 2000 г. опубликовано исследование Голландской группы по глубокой гипертермии (DDHG) (ван дер Зе с соавт.254) Для лечения массивных опухолей шейки матки стадии IIIB применялась суммарная доза 67 Гр (60 ГР с массу опухоли), хотя на тот момент было известно, что такие низкие дозы значительно снижают эффект лечения,255 что дозы менее 70 Гр в массу опухоли при раке шейки матки неадекватны, и что стандартной дозой считается 75-90 Гр в массу опухоли. Исследование показало хороший прирост локального контроля, безрецидивной и © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru общей выживаемости в группе ТРТ,256 но эти результаты были существенно хуже, чем полученные в исследованиях со стандартной высокодозовой РТ, что делает их клинически незначимыми.

Также, дизайн исследования не позволяет установить, какой именно метод или режим ЛГ был эффективным среди множества применявшихся схем и технологий ЛГ (использовались технологии APAS, TEN и MPA).1 Это исследование вновь сочли успешным.

В 2001 г. опубликовано исследование Харима с соавт.257 по ТРТ рака шейки матки с усовершенствованным дизайном. Неадекватная доза в массу опухоли (60.6 Гр) была замаскирована общей высокой дозой (82.2 Гр), так как 21.6 Гр направлялось в параметрий при центральном экранировании. Это, с одной стороны, позволило показать эффект ГТ в части локального контроля против низкодозовой РТ, и в то же время улучшило выживаемость, что было слабым местом предыдущих исследований, за счет интенсивного воздействия на параметрий.

Это исследование включало также инновацию – предварительный отбор пожилых пациентов:

выборка нелеченых пациентов была на 10 лет старше (64.9 лет), чем средний возраст первого диагноза при раке шейки матки в Японии (55 лет) и на 14 лет старше чем в исследовании DDHG (51 год). Известно, что локальный контроль после ГТ достоверно лучше у пожилых пациентов.

Исследование было резюмировано как крайне успешное.

В 2005 г. опубликовано исследование Джонс с соавт. по ТРТ поверхностных опухолей.258 Хотя был показан достоверный прирост локального контроля (66% против 42% в РТ-контроле), ряд серьезных искажений не позволяет считать это исследование позитивным. Выявлена некорректная рандомизация, что привело к превышению дозы РТ в группе ГТ на 10%, что само по себе может объяснить все наблюдаемые клинические различия. К другим искажениям относятся высокая доля ранее леченных пациентов и предварительный отбор «термочувствительных»

пациентов. Выживаемость в группе ТРТ была хуже в течение всего срока исследования. Как обычно после 1996 г., исследование объявлено успешным.

В 2003 г. были опубликованы результаты II фазы исследования SHOWG по термохимиотерапии (ТХТ) злокачественной мезотелиомы плевры (система «Акватерм»).259 Несмотря на сомнительный эффект (всего 20% ЧР), было решено инициировать III фазу исследования. В 2004 г. на конференции ASCO были доложены разочаровывающие предварительные результаты исследования:260 несмотря на более легкий контингент (стадии 0-II вместо I-III во II фазе), клинический эффект в группе ТХТ был вдвое хуже, чем в ХТ-контроле (15% против 30% ЧР) при более высокой токсичности. После 2004 г. SHOWG прекратила существование, а ее лидер Робинс окончательно прекратил активность в области гипертермии. Вместо SHOWG была создана Немецкая междисциплинарная рабочая группа по гипертермии (IWGH)261 с центром с Шарите (Берлин). IWGH была ориентирована в основном на исследования в области системной многоэтапной терапии рака фон Арденна, тогда как сам институт прикладных медицинских исследований и клиника sCMT фон Арденн были закрыты приблизительно в то же время. Хотя было заявлено, что это закрытие связано с тем, что институт достиг поставленных целей, отсутствие РКИ делает это заявление неубедительным. Провал исследования SHOWG и закрытие института фон Арденн можно считать закатом ОГ.

Следует оговориться, что системная многоэтапная терапия рака фон Арденна (sCMT) фактически не является ГТ. sCMT является комбинацией двух различных лечебных факторов – гипергликемии (ГГ) и ГТ, – где ГГ является ведущим, более мощным фактором, а ГТ – лишь усилителем эффекта ГГ. В частности, ГГ сама по себе способна полностью блокировать кровоток в опухоли,262 тогда как ГТ неспособна блокировать кровоток при температурах 43.5°C. Применение ГТ вслед за ГГ вызывает значительное повышение температуры опухоли и достоверное снижение pH, тогда без ГГ закисление опухоли при ГТ несущественно.263 Следовательно, вышеуказанные выводы в отношение ОГ относятся к собственно ОГ, а не к sCMT, чей потенциал еще требует доказательного подтверждения.

Несмотря на наличие «позитивных» исследований и нескольких мета-анализов по гипертермии, медицинское сообщество очевидно не считало эти результаты доказательными. ГТ не стала стандартным методом лечения в онкологии. Без какого-либо анализа ошибок и © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru коррекции основ, ГТ упорно пыталась формально прорвать стену доказательной медицины, все более и более отрываясь от реальности.

В этом отношении показателен консенсус гипертермического форума Кадота в Японии в

2004. После обычной ссылки на блестящие лабораторные результаты авторы ссылаются на 28 РКИ, хотя в таблице приводят только 18 «позитивных» исследований, из которых только 14 были рандомизированы. В отношении остальных фигурирует только одна фраза: «Девять рандомизированных исследований не смогли показать достоверное преимущество гипертермии». Нет даже попытки объяснения негативных результатов, хотя это были наиболее обширные и респектабельные исследования при независимом спонсорстве. Отсутствует также анализ т.н. «позитивных» исследований, которые несли критические искажения. Фактически, апологетика ГТ основана на сомнительных данных, тогда как респектабельные и доказательные, но отрицательные исследования просто проигнорированы. В то же время, указывается на проблему с признанием ГТ ввиду «ограниченной доступности оборудования, недостаточного ознакомления с клиническими результатами и отсутствия финансирования». Так была заложена основа мифа о непризнании ГТ ввиду недостаточного внимания и финансирования. Кажется, медицинское сообщество было очень хорошо знакомо с клиническими результатами ГТ, но доверяло наиболее респектабельными исследованиям, все из которых были негативными.

Отсутствие финансирования в 2000-е гг. совершенно естественно после того, как огромные силы и средства были потрачены впустую в 80-90 гг.

Технологии Около 1998 г. появилась итальянская емкостная локальная система «Синхротерм»

(Synchrotherm) (13,56 МГц), в целом основанная на идеях Левин 70-х гг., но выполненная по классической емкостной схеме с двумя электродами (без перекрестных полей). Система, как и прототип Левин, имела гибкие электроды, что вряд ли можно считать удачным решением.

Подобные гибкие электроды были применены ранее в советских системах «Яхта» 2-4, но в микроволновом диапазоне (533 МГц). Принимая во внимание хорошо известную нестабильность РЧ-поля в высокочастотном диапазоне (3-30 МГц), применение гибких электродов выглядит сомнительным, поскольку неравномерность поля, приводящая к формированию «горячих пятен», значительно усиливается при любом отклонении поверхности электродов от плоскости. Идея «концентрации/фокусировки» поля посредством гибких электродов, актуальная для микроволнового диапазона, неприменима в ближнем поле при частоте 13,56 МГц: напротив, превалирующие в ближнем поле электростатические взаимодействия вызывают формирование тангенциальных и латеральных токов, снижая нагрев в зоне интереса и формируя многочисленные «горячие пятна». Отсутствие жесткой фиксации электродов, выдаваемое за преимущество системы, на деле является ее серьезным недостатком, также приводящим к неравномерности поля и способствующим формированию «горячих пятен». Эти ошибки, простительные для начала 1970-х гг., были явным анахронизмом в преддверии 2000-х. Вероятно, это стало причиной последующего заката системы «Синхротерм».

В 2000 г. был внедрен новый аппликатор для системы BSD-2000 «Сигма-Ай» (SIGMA-Eye)265 с 3-мерной регулировкой ввиду недостаточной фокусирующей способности предыдущего 2мерного аппликатора SIGMA-60. Наряду с утроением количества антенн (всего 24 в 3 группах), частота была повышена до 100 МГц для уменьшения размера центрального пика. Хотя сообщается об улучшении регулировки,266 нагревательная способность нового аппликатора оказалась 2-2.5 раза хуже, чем у предыдущего аппликатора SIGMA-60.267 Практические результаты показывают, что система BSD-2000 все еще неспособна селективно нагревать заданный объем, поскольку формирование «горячего пятна» непосредственно перед целевой областью практически неизбежно,268 локализация других «горячих пятен» почти непредсказуема,269 и в общем нагрев выглядит скорее как гомогенный нагрев всего объема вместо селективного нагрева целевой области.1,270 В клинических исследованиях BSD-2000 все еще демонстрирует достаточно высокую токсичность,278 которая может быть неизбежной при данной технологии, поскольку интерференция множественных полей в ближнем поле не может полностью контролироваться и неизбежно будет приводить к формированию большого количества плавающих «горячих пятен».

© С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru Термометрия в реальном времени является единственной возможностью контролировать процесс, но для этого не существует удовлетворительного технического решения. Фактически, единственным решением является МР-термометрия, но она все еще относительно применима только для термометрии конечностей и малого таза с рядом ограничений.267 Конечно, благодаря ГТ-исследованиям МР-термометрия быстро развивается, но это не связано с развитием ГТ, которая, по сути дела, простаивает в ожидании совершенствования термометрии. Это выглядит скорее как бегство от проблемы, поскольку даже удовлетворительное качество МР-термометрии не решит самой проблемы. Аналогичная ситуация имела место в 80-90-х гг.: без эффективной термометрии нагрев был достаточно высоким, что давало некоторую клиническую эффективность при высокой токсичности; с более эффективной термометрией нагрев и токсичность снизились, но клинический эффект исчез. Нет никаких оснований предполагать другой исход в данном случае.

Принимая во внимание реальные результаты1 исследования Иссельс по саркомам мягких тканей,278 где ГТ была неэффективной даже в случае конечностей с наилучшими возможностями нагрева и термоконтроля, термометрия далеко не кажется основной проблемой этой технологии.

Наконец, встроенная МР-термометрия окончательно делает BSD-2000 исключительно исследовательской технологией. Невозможно представить в клинической практике модификатор, который дороже и трудозатратнее, чем сам модифицируемый метод.

Около 2000 г. была представлена инновационная концепция Oncotherm EHY2000, основанная на новой технологии модулированной электро-гипертермии (МЭГТ). Основной идеей технологии является использование не зависящих от температуры эффектов ЭМП, основанных на поглощении энергии, внеклеточном нагреве и модуляции при отрицании центральной роли температуры. Классический емкостной дизайн был кардинально переработан: вместо концепции высокой мощности и интенсивного охлаждения была применена концепция низкой мощности и умеренного физиологического охлаждения. Концепция «кожного сенсора» упразднила наиболее проблемный момент всех гипертермических систем – необходимость термометрии.

Функционально асимметричные электроды обеспечили необходимую стабильность поля и повышенное поглощение энергии в зоне интереса. Специальная фрактальная модуляция несущей частоты повышает селективность поглощения энергии опухолевой тканью. Таким образом, EHY2000 стала принципиально новой электро-гипертермической системой и технологией.

Детальное описание технологии, теории и практики онкотермии271, как и прочих нетермозависимых технологий и решений, не входит в задачи данного обзора, который посвящен только классической, температурной ГТ.

Гипертермия после 2005 г.: кризис, попытка перезагрузки, тупик и упадок В 2005 г. было опубликовано мультицентровое (5 центров в 4 странах) РКИ Васантан с соавт.272 по ТРТ рака шейки матки. В отличие от двух предыдущих исследований по этой локализации,251,257 спонсируемых гипертермическими обществами и индустрией, это исследование имело независимого спонсора в лице Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ). Изучалась эффективность ТРТ против РТ с адекватной дозой в массу опухоли (72 Гр, СД = 84 Гр). Результат оказался обескураживающим: ТРТ не показала преимуществ в локальном контроле, но снизила выживаемость, причем у пациентов стадии IIB это снижение было достоверным. Последующее исследование Мицумори с соавт.273 по ТРТ немелкоклеточного рака легких, также спонсируемое МАГАТЭ, вновь не показало эффекта ГТ.

Неприятным сюрпризом исследования Васантан стало то, что это было «самое гипертермическое» из всех предыдущих исследований по глубокой ЛГ рака шейки матки. Средняя температура в опухоли достигла 41.6°C, что значительно превышало температуру в исследованиях Харима и DDHG (40.6°C и 40°C, соответственно). Чисто гипертермический подход оказался неэффективным, хотя это было очевидным еще после исследований начала 90-х гг.

Больше не было возможности медлить с переоценкой основ ГТ, и в 2005 г. была опубликована программная статья по «перезагрузке» ГТ.274 К сожалению, это не было реальной переоценкой основ ГТ: статья вновь спекулировала на «успешных» исследованиях в рамках старой концепции «термальной дозы». Провалы гипертермических исследований не были © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru проанализированы, а центральное место температуры даже не обсуждалось. Было просто признано наконец, что экстремальная ГТ невозможна. Вместо этого была предложена концепция умеренной гипертермии (40-42°C), основанная на способности ГТ повышать кровоток и оксигенацию тканей опухоли, выявленные к тому моменту Сонг с соавт.275 Фактически, это была попытка дать новое обоснование старой температурной концепции.

В 2007 г. была опубликована статья Джонс с соавт.,276 рекомендующая использовать ЛГ в качестве радиосенсибилизатора при лечении рецидивирующих опухолей грудной стенки на основе предыдущих «позитивных» исследований. В том же году Всеобщая национальная онкологическая сеть (NCCN, США) включила в свои рекомендации «возможность включения ГТ»

при рецидивном локорегиональном раке молочной железы после неудачи хирургического или лучевого лечения. Это включение вызвало значительные дискуссии и противоречия между членами комитета NCCN, и стало рекомендацией 3 категории (основанной на любом уровне доказательности при значительных несогласиях). В частности, МакКормик из отделения радиационной онкологии мемориала Слоан-Кеттеринг была против277. Этот маленький успех был явно недостаточным для компенсации ущерба, нанесенного громким провалом исследований 2005272 и 2007273 гг. Кризис ГТ был очевидным.

«Последняя надежда» гипертермического сообщества была связана с исследованием Иссельс с соавт.278 Это исследование было самым большим и наиболее сложным за всю историю ГТ. Это мультицентровое РКИ III фазы спонсировалось Европейским обществом гипертермической онкологии (ESHO), EORTC, Национальным институтом здоровья США, Немецким онкологическим обществом, ассоциацией Гельмгольца и частными спонсорами. В течение 9,5 лет (1997-2006) в 9 центрах Европы и Северной Америки был набран 341 пациент с локализованными саркомами мягких тканей (СМТ) высокой степени риска. В исследовании изучалась эффективность добавления ЛГ к комплексному лечению СМТ по наиболее эффективному протоколу:

неоадъювантная химиотерапия (с/без ГТ) радикальная хирургия адъювантная РТ адъювантная химиотерапия (с/без ГТ). Регионарная ЛГ назначалась посредством наиболее современных гипертермических систем BSD-2000. В 2010 г. были опубликованы следующие результаты: в группе ГТ непосредственный локальный контроль (ПР+ЧР) был вдвое лучше (34% против 16%), и локальная безрецидивная выживаемость также была достоверно лучше (медиана 32 мес. против 18 мес.; 76% против 61% через 2 года и 66% против 55% через 4 года), хотя и без влияния на общую выживаемость.

К сожалению, этот результат был основан на систематическом искажении: все возможные точки искажения (размер опухоли, стадия заболевания, объем и качество хирургии, РТ и химиотерапии) были в различной степени, но однонаправленно смещены в пользу группы ГТ.1 Общая величина искажения превысила 90%, тогда как прирост локального контроля в группе ГТ не превышал 25%. Одно только различие в объеме ХТ (в среднем 8 циклов в группе ГТ против 5 циклов в контроле, разница в 60%) более чем достаточно для объяснения прироста клинического эффекта в группе ГТ. При сравнении с более ранними результатами Сотрудничества по метаанализу саркомы (SMAC), лучшие результаты в группе ГТ исследования Иссельс с соавт. были существенно хуже результатов, полученных даже в контрольной группе SMAC.1 В этой связи возникает другой вопрос: не ухудшила ли ГТ результатов стандартного лечения? Тем не менее, результат был вновь объявлен положительным, и авторы настаивают, что «регионарная ГТ в сочетании с преоперативной или послеоперативной ХТ должна рассматриваться как дополнительное стандартное лечение в комплексном лечении местнораспространенных СМТ высокой степени риска».279 Тем временем, основание «перезагруженной» ГТ рушилось. «При применении ГТ in vitro не наблюдается фундаментальных различий между ответом нормальных и злокачественных клеток». Эта фраза Келлеер и Фаупель280 точно отображает современный взгляд на проблему, раскрывая старый секрет Полишинеля об отсутствии различий в термочувствительности между здоровыми и злокачественными клетками, и выносит приговор концепции экстремальной ГТ, которая невозможна без значительных различий в термочувствительности между здоровыми и злокачественными клетками, поскольку иначе тепловое повреждение здоровых тканей © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru неизбежно. При равновесном состоянии во время ГТ разница в температурах между здоровыми тканями и тканями опухоли не превышает 1°C даже для достаточно селективных емкостных устройств. В случае же интерференционных излучательных решений опухоль нагревается меньше, чем окружающие здоровые ткани.270 Келлеер и Фаупель также обнаружили, что прирост оксигенации опухоли при ГТ является незначительным и преходящим, и не может использоваться для радио и химиомодификации.281 Это подтверждается данными иммуногистохимического исследования с маркерами гипоксии, выполненного Sun с соавт.282 из Мемориала Слоан-Кеттеринг, показавшего, что реальный эффект умеренной ГТ на микроциркуляцию является двунаправленным и незначительным. Поскольку концепция «перезагруженной» ГТ полностью основывается на идее повышения оксигенации опухоли, эти данные выносят приговор концепции умеренной ГТ. Хотя до сих пор можно встретить восторженные мнения283 относительно перспектив умеренной ГТ, основанные на работах Сонг и его команды,275 и они сами до сих пор сообщают эти результаты,284 новые данные делают эти результаты сомнительными, что будет подробно обсуждено ниже.

Последний удар нанесли в 2011 г. де Брейне с соавт.285 из гипертермического центра университета Эразма (Голландия), которые показали в обширном ретроспективном исследовании, что, после поправки на размер опухоли, термальная доза CEM 43°C T90 не коррелирует ни с одним клиническим исходом. Это – приговор температурной концепции ГТ в целом. Как следствие, после 100 лет развития ГТ в ее основе лежат сомнительные данные, и у нее нет концепции.

Технологии После 2005 г. в западных странах было внедрено немного новых систем.

Около 2006 г. Oncotherm разработал новую «мультилокальную» систему EHY-3010 ML.

Использование новейшей технологии тканых электродов практически неограниченного размера позволяет одновременно воздействовать на множественные опухоли и метастазы без системного нагрева и перегрева здоровых тканей.271 В 2006 г. в Германии представлена система Celsius TCS. Заявленная как инновационная, на деле система представляет собой реплику традиционной емкостной системы 13.56 МГц/600 Вт с двумя жесткими симметричными электродами и интенсивным поверхностным охлаждением.

Действительно инновационным в этом случае является отсутствие инноваций. Это типичный подход, пришедший из современной фарминдустрии, где он получил название «я тоже» (“me too” drugs), связанный с исчерпанием возможностей развития и выдачей за инновационные старых решений в новой упаковке. Сложно рассчитывать, что такие реплики будут успешными после провала многих предшествующих аналогов, таких как системы Левин, «Онкокэр», «Жасмин», «Гетис» (Getis), «Синхротерм» и многие другие. Более того, представляется, что такого рода копирование без инноваций приводит к накоплению ошибочных решений. Например, использование электродов без надлежащей фиксации является серьезным дефектом емкостной системы. Нестабильность РЧ-поля и формирование «горячих пятен», наряду с высоким поверхностным нагревом, образуют «Прокрустово ложе» емкостной технологии. Для стабилизации поля электроды должны быть жестко фиксированы в конгруэнтном и параллельном положении, как, например, в системе «Термотрон». Отсутствие надлежащей фиксации снижает безопасность. Например, в доклиническом отчете286 системы Celsius TCS в одном из четырех клинических случаев показано формирование интенсивного «горячего пятна»: при лечении рака простаты и при низкой мощности системы (80-120 Вт) температура в прямой кишке, где был размещен термометр (т.е. вне зоны интереса) внезапно повысилась до 45-46°C и оставалась на этом уровне в течение 20 минут. Это типичное «горячее пятно» с интенсивностью, достаточной для повреждения здоровых тканей.

Неожиданно ГТ стала «горячей темой» в Китае. Компаниями HY SenMo, ZD, ZRL, NRL, MoreStep и др. было представлено несколько гипертермических систем. Большинство из них являются вариациями на тему систему «Термотрон», но работающими на открытой ISM частоте

13.56 МГц и с попытками улучшения классического дизайна системы. Т.к. известной проблемой © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru емкостной технологии является значительное поглощение энергии подкожной клетчаткой, что приводит к перегреву кожи и недостаточному глубокому нагреву, предпринимаются попытки обойти это ограничение путем использования двух пар электродов с меньшей мощностью, что позволяет снизить поверхностный нагрев, по повысить глубокий за счет наложения перекрещивающихся полей. Фактически это повторение решения Левин165 70-х гг. или низкочастотная емкостная версия идеи APAS-TEM287 80-х гг. Такое решение также было использовано в системе Synchrotherm-Pulsar с двумя парами электродов и удвоенной мощностью 1200 Вт. Данные по ее эффективности и безопасности отсутствуют. Большинство китайских производителей развивают подобные концепции «двойного Термотрона». Сложно сказать, будут ли эти решения эффективнее классического решения.

С позиции стороннего наблюдателя очевидно, что китайский «гипертермический энтузиазм» основан на некритичном восприятии тиражируемого гипертермическим сообществом подхода «достаточно просто нагреть». Поскольку китайцы, в отличие от Западных стран, не получили «гипертермической вакцинации» и не имеют соответствующей исторической памяти, этот простой и привлекательный подход обязательно должен был найти понимание.

Гипертермия в 2010-х: закат или ренессанс?

Мировая гипертермия лежит в руинах. Это особенно очевидно при сравнении текущего положения дел с 80-90-ми гг. США, бывшие безусловными мировыми лидерами в гипертермических разработках и исследованиях, где почти каждый крупный университет имел собственную гипертермическую программу, сейчас являют собой «зону, свободную от гипертермии». После фактического ухода из онкологической проблематики группы университета Техаса и сворачивания в 2011 г. гипертермической программы в университете Дюк, маленький частный институт гипертермии доктора Бичера – единственное напоминание о некогда кипящей активности. «Гипертермическая вакцинация» в США была настолько мощной, что система для глубокой гипертермии BSD2000 с 1990 г. не может получить разрешение FDA на клиническое применение, и, кажется, в США нет ни одной системы для глубокой ЛГ, разрешенной FDA. Бывшее «Североамериканское гипертермическое общество» (NAHS) сменило название на «Общество термомедицины» (STM) и быстро дрейфует в направлении термоабляции и высокоинтенсивной термотерапии (HITT), все более отходя от собственно ГТ.

Японский кластер, основанный в основном на системе «Термотрон», в молчании после громкого провала исследований МАГАТЭ в 2005-2007 гг. Исследовательская активность находится на минимальном уровне, хотя ГТ не изъята из практики, и существующие системы дорабатывают свой ресурс. Максимальная гипертермическая активность сохраняется в Европе. Немецкая IHWG изучает концепцию sCMT фон Арденна и пытается разрабатывать концепцию «критической» ОГ (более 42.5°C), предложенную Суверневым288. Это направление кажется достаточно проблематичным. «Европейское общество гипертермической онкологии» (ESHO), узкоспециализированное на технологиях BSD Corp., после фактической потери рынка США пытается добиться их включения в европейские стандарты лечения, хотя без особого успеха.

«Немецкое гипертермическое общество» (DGH), в основном получающее подпитку от частного сектора немецкой медицины, где гипертермическое лечение покрывается страховкой, тяготеет к классической температурной ГТ с акцентом на ОГ. Датский кластер неактивен. Последний обзор ван дер Зе с соавт.251 показывает, что старейший и наиболее авторитетный в Европе голландский кластер прекратил развитие и de facto признал банкротство температурной концепции.285 Закат английской школы гипертермии начался сразу после работ Петтигрю и Хендерсон в начале 80-х, и она окончательно исчезла сразу после «успешного» исследования ICHG250 в середине 90-х.

Итальянский кластер, один из старейших в Европе, демонстрирует некоторую активность и понимание проблем гипертермии,289 хотя практически это не пока не выходит за рамки попыток возродить балансирующий на грани гибели «Синхротерм».

42 из 45 существующих руководств и монографий по ГТ опубликованы до 1996 г., а 33 из них – до 1990 г. Замечательная монография Зегеншмидт с соавт.248,249 завершила этот период «до © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru 1996 г.» без единого упоминания о негативных результатах. Фактически, ГТ все еще оперирует устаревшими идеями и концепциями 80-х гг. без попытки их критического осмысления.

В то же время, во всем мире нарастает вторая волна интереса к ГТ. Хорошим индикатором является количество публикаций. В 1991 г., непосредственно перед кризисом 90-х, было опубликовано около 350 статей по ГТ (по данным Pubmed). В 2000 г. это количество упало до 200 публикаций в год, и вернулось на докризисный уровень 300 статей в год только в 2009 г.

Опубликованы три новые монографии.290,291,292 Этот ренессанс ГТ имеет три причины. В-первых, сохраняется запрос на универсальный модификатор традиционного лечения в онкологии, эффективность которого по-прежнему недостаточна, и других кандидатов, кроме ГТ, пока нет. Вовторых, в онкологию пришло новое поколение ученых и врачей, не переживших разочарования от ГТ, не имеющих опыта ее клинического применения и не знающих о провалах ГТ, но изучавших ее по учебникам, где она по-прежнему представлена как эффективный и перспективный метод, в лучших традициях 80-х гг.

В-третьих, относительно ГТ не было своевременно сделано кардинальных выводов, и гипертермическое сообщество и индустрия сделали все возможное, чтобы сгладить удар и сохранить ее. Для спасения ГТ был создан ряд мифов: ГТ, безусловно, эффективна, негативные исследования недостоверны, причиной неудач ГТ является барьер доказательной медицины и конкуренция со стороны фарминдустрии и радиотерапии, и основной проблемой ГТ являются недостаточные внимание и финансирование, а также некоторые технические проблемы, такие как термометрия.264 Статья в «Польском журнале исследований окружающей среды»293 – яркий образец такой мифологии.

Все эти мифы неверны. Доказательная база ГТ основана на сомнительных данных, негативные исследования были адекватными, и огромное количество сил и средств было вложено в развитие гипертермии. Более 12,000 публикаций и более 700 клинических исследований, среди которых около 30 РКИ, - этого более чем достаточно для внедрения любого препарата или метода лечения. Когда в 1984-1991 гг. было запущено 10 больших рандомизированных исследований, барьера доказательной медицины еще не существовало, поскольку сама концепция доказательной медицины была предложена в 1991 г., и даже наличие такого барьера не помешало выполнить огромное и крайне дорогостоящее исследование Иссельс с соавт. в 1996-2006.278 Все необходимые технические решения появились до 1990 г. Термометрия не является препятствием ввиду банкротства температурной концепции.

Как видно из вышеупомянутых статей,293,264 наиболее впечатляющей чертой гипертермического сообщества является полное игнорирование отрицательных результатов:

только позитивные результаты считаются значимыми, негативные просто не упоминаются. Это наглядно проявляется, например, в консенсусе форума Кадота264 и в монографии Зегеншмидт.248 Например, при демонстрации эффекта ТРТ против РТ (рис. 10.13294) среди множества результатов оценочных исследований II фазы, которые должны приниматься с осторожностью,295 показано единственное рандомизированное исследование Перез с соавт.223 Это исследование было негативным в отношении ГТ (32% ПР против 30% при меньшей токсичности в группе РТ), и только для малых опухолей (3 см) был показан достоверный эффект ГТ. В монографии Зегеншмидт приведены только результаты для опухолей 3 см, а негативные данные опущены. Как следствие, создается впечатление полной успешности ГТ, которое совершенно не соответствует действительности: к моменту издания монографии (в ней присутствуют ссылки вплоть до 1995 г.) в РКИ222,224,225 были получены в основном отрицательные данные, но о них просто не упоминается.

Это «искажение посредством неверной интерпретации» характерно для всех гипертермических публикаций после 1991 г.

Единственной причиной неприятия ГТ клинической практикой является сама температурная ГТ, а именно ее низкая эффективность, высокая токсичность и трудозатратность.

Это однозначное заключение должно быть наконец сделано, в противном случае мы увидим вторую волну ГТ с тем же результатом, просто продолжение агонии и затрат. Это уже происходит.

«Температурная гонка» продолжается, хотя должны была быть остановлена как минимум 10 лет назад – она просто переместилась из «вакцинированных» Западных стран к неофитам: Китай © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru становится основным рынком для ГТ. Но срок вакцинации истекает и в западных странах со сменой поколений, а те, кто не помнят прошлого, обречены на его повторение.

–  –  –

Хотя пондеромоторые эффекты ПЭМП понятны и доказаны, тонкие субклеточные механизмы слабых ЭМП еще не до конца понятны. Предполагается воздействие на ДНК,304 молекула которой может выступать в качестве фрактальной антенны, обладающей электронной проводимостью и аутосимметрией, способной взаимодействовать с ПЭМП в низкочастотном и радиочастотном диапазонах.305 Показано, что воздействие крайне слабых ПЭМП (КС-ПЭМП) нетермического уровня на ДНК приводит к экспрессии белков теплового шока (HSP70).306 Астумиан с соавт. показали, что протеины могут действовать как молекулярные машины, превращающие энергию из одной формы в другую посредством циклических конформационных переходов,307 и что эти молекулы способны абсорбировать энергию ПЭМП.

Это особенно относится к ферментам, функция которых основана на циклических конформационных переходах:

ПЭМП выступают в качестве внешнего источника энергии, позволяющего смещать реакцию от равновесного состояния.308 Команда Цонг показала, что ПЭМП влияют на Na+/K+-ATФазу: в их эксперименте ионный транспорт больше зависел от частоты и амплитуды ПЭМП, чем от концентрации АТФ.309 Пик эффекта на транспорт К+ приходился приблизительно на 1 кГц, а на транспорт Na+ - на 1 МГц. Сообщается о нетермической способности КС-ПЭМП (53 ГГц, 0.06 мВт/см2) подавлять рост E.coli и влиять на трансмембранный Na+/K+-транспорт;310 антибиотики усиливают этот эффект и он считается мембранотропным. Предполагается влияние на окислительно-восстановительное состояние.311 ПЭМП влияют на клеточную пролиферацию, и частотозависимость этого эффекта напоминает резонанс. В 2009 г. была опубликована статья Барб с соавт.312 В диапазоне от 0.1 Гц до 114 кГц было выявлено 1524 частоты, подавляющие рост опухолей. Большинство частот (57были специфическими к одному типу опухоли. Недавно получившая разрешение FDA технология «противоопухолевых полей» (tumor-therapy fields, TTF) также эффективно подавляет опухолевый рост.313,314 Для объяснения этого эффекта предложен ряд концепций.

Авторы технологии TTF объясняют эффект на основе внутриклеточного ориентировочного эффекта ПЭМП:

индуцированные ПЭМП диэлектрофоретические силы подавляют сборку митотического веретена.315 Другое объяснение предложено Водовник с соавт.:316 внешнее ПЭМП приводит к гиперполяризации мембраны с одной стороны клетки и одновременно гипополяризации с противоположной; мембранный потенциал делящейся клетки снижен по сравнению с интерфазой; вследствие быстрых сложных и нелинейных процессов гиперполяризации и деполяризации и результирующих изменений мембранных ионных токов мембранный потенциал делящейся клетки растет, что подавляет пролиферацию. Вне зависимости от объяснения, эффект доказан объективно.

Тем не менее, необходимо отметить, что практическое применение нетермических эффектов все еще вызывает вопросы по многим причинам, и связано со многими проблемами.

Во-первых, в нетермических исследованиях все еще присутствует значительная систематическая ошибка, истоки которой восходят к термальной догме. Как следует, например, из статьи Кайзер317, нетермические эффекты позиционируются им исключительно в нетермическом диапазоне, когда нет макроскопического повышения температуры, то есть в области КС-ПЭМП. Это неверный и бесплодный подход. Термические и нетермические эффекты развиваются одновременно, и «невозможно добиться достаточно сильного нетермического эффекта при тех значениях напряженности поля, которые не вызывают существенного нагрева». Это старое высказывание Шван должно стать девизом любого нетермического исследования или технологии. Адайр,318 используя биофизические критерии, показал, что РЧ и микроволновое излучение с интенсивностью менее 10 мВт/см2 вряд ли способно вызывать физиологические эффекты посредством нетермических механизмов, поскольку фундаментальной особенностью биологических систем является наличие «шума» как на молекулярном, так и на клеточном уровне, и эффект, вызванный ПЭМП, должен превышать уровень этого повсеместного эндогенного шума, чтобы проявиться. Неудачи нетермических технологий 30-х гг.77 связаны с этой причиной – © С.В.Русаков, 2013 doi:10.1155/2013/428027 Взлет и падение гипертермии: исторический обзор (перевод) www.oncothermia.ru попыткой оставаться «чисто нетермическими», – и это представляет опасность также для новых нетермических технологий. Кажется, технология онкотермии является единственной, осознающей эту проблему в принципе, и обоснованно разделяющей вклад температуры и нетермических эффектов в общий эффект при температурах гипертермического диапазона,363 хотя сейчас понимание этой проблемы появляется даже в диатермии.297 Максимальная активность исследований в области нетермических эффектов ПЭМП концентрировалась в двух областях: безопасность ПЭМП крайне низкой частоты (КНЧ-ПЭМП, 300 Гц), излучаемых электрическими сетями и оборудованием, и безопасность высокочастотных КСПЭМП, излучаемых сотовыми телефонами. Оба направления обусловлены тем, что старые, термические лимиты безопасности ПЭМП испытывают сильное давление фактов, свидетельствующих о потенциальной опасности нетермических эффектов ПЭМП.329 Этот процесс еще не закончен. В настоящее время как КНЧ-ПЭМП, так и КС-ПЭМП признаны потенциально опасными,324,319 но предельные уровни безопасности пока устояли. Поскольку ни КНЧ, ни КС ПЭМП не вызывают нагрева, их эффекты нетермические, и признание их опасности одновременно является признанием существования нетермических эффектов.



Pages:   || 2 | 3 |


Похожие работы:

«УТВЕРЖДАЮ и.о. ректора ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет» 1кадемик РАН, !демик РАО, профессор А.Л.Семенов 2015 г. Отзыв ведущей организации ФГБОУ ВПО «Московский педагогиче...»

«Вестник ПСТГУ III: Филология 2013. Вып. 5 (35). С. 59-75 ПРАВОСЛАВНЫЕ ВРАЧИ НА АРАБСКОМ ВОСТОКЕ К. А. ПАНЧЕНКО В статье рассматриваются персоналии православных врачей сиро-египетского региона, работавших в XII...»

«КОНЦЕПЦИЯ ФОРМИРОВАНИЯ АРХИТЕКТУРНО-ХУДОЖЕСТВЕННОГО ОБЛИКА НАСЕЛЕННЫХ ПУНКТОВ МУНИЦИПАЛЬНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ВОРОНЕЖСКОЙ ОБЛАСТИ МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ОРГАНАМ МЕСТНОГО САМОУПРАВЛЕНИЯ «О КОНЦЕПЦИИ ФОРМИРОВАНИЯ АРХИТЕКТУРНО-ХУДОЖЕСТВЕННОГО ОБЛИКА НАСЕЛЕННЫХ ПУНКТОВ МУНИЦИПАЛЬНЫХ ОБРАЗОВАНИЙ ВОРОНЕЖСКОЙ...»

«НАУК СССР академия ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ и н с т и т у т ВОСТОКОВЕДЕНИЯ накузнЕцова Иран в первой половине XIX века ИЗДАТЕЛЬСТВО «НАУКА» ГЛАВНАЯ РЕДАКЦИЯ ВОСТОЧНОЙ ЛИТЕРаТУРЫ М о с к в а 1983 9 (м) 3 К 89 Ответственный редактор ю. в. ганковский В книге освещается переломный период в 1Истории Ирана: установл...»

«БОЖЬЯ ИСТИНА Ученый рассказывает о том, почему надо верить Библии Алан Хейворд ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ ЧАСТЬ I ФАКТЫ – УПРЯМАЯ ВЕЩЬ 1. В ЧЕМ ПРОБЛЕМА? 2. СОВРЕМЕННОЕ ЧУДО 3. ЕЩЕ ОБ ИСТОРИИ, НАПИСАННОЙ ЗАРАНЕЕ 4. ПРЕДЧУВСТВИЕ ГОЛГОФЫ 5. ИИСУС ПРЕДВИДИТ ПРОБЛЕМЫ ХХ ВЕКА 6. КТО...»

«(Слайд 1) Вебинар «Взаимодействие с БКИ Equifax в части передачи данных» Вводная часть. (Слайд 2) С 1 июля 2014 года вступили в силу поправки к закону 218-ФЗ «О кредитных историях». Эти поправки обязали микрофинансовые компании, а та...»

«Бовсуновская Анна Ивановна ПЕРЕВОД БОГОСЛОВИЯ ИОАННА ДАМАСКИНА ЕПИФАНИЯ СЛАВИНЕЦКОГО В КОНТЕКСТЕ ИСТОРИИ РУССКОГО ЛИТЕРАТУРНОГО ЯЗЫКА XVII ВЕКА Богословие Иоанна Дамаскина в переводе Епифания Славинецкого, лингвистически не исследованный памятник, являет собой средоточие языковых поиск...»

«Электронный научно-образовательный журнал ВГСПУ «Грани познания». №5(25). Август 2013 www.grani.vspu.ru в.в. коМПаНЕЕц (волгоград) бунин-эмигрант в ПереПисКе и.с. шмеЛева и и.а. иЛьина: ПравосЛавный оПыт КаК Критерий эст...»

«Л. Г. Климанов У Ч Е Н Ы Й И КОЛЛЕКЦИОНЕР, «ИЗВЕСТНЫЙ ВСЕЙ РОССИИ, ЕЩЕ БОЛЕЕ ЕВРОПЕ»* «Изучение истории» как цель своей жизни выдающийся отечественный историк и коллекционер академик Николай Петрович Лихачев уяснил уже в отрочестве.1 Очень ра...»

«ISSN 2219-6048 Историческая и социально-образовательная мысль. 2013. № 6 (22) УДК 94(571.51).083-058.56. Медведева Надежда Николаевна, Medvedeva Nadezhda Nikolaevna, кандидат исторических наук, доцент кафедры истории Candidate of History, Associate Professor of th...»

«ISSN 2075-9908 Историческая и социально-образовательная мысль. Toм 7 №7 часть 2, 2015 Historical and social educational ideas Tom 7 #7 part 2, 2015 УДК 802/809:37 DOI: 10.17748/2075-9908-2015-7-7/2...»

«Анатолий Александрович Вассерман Украина и остальная Россия http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=5000576 Анатолий Вассерман. Украина и остальная Россия: АСТ; Москва; 2013 ISBN 978-5-17-077204-9 Аннотация По мнению политического консультанта и легенды Рунета Анатолия Вассермана, Украина обречена снова войти в состав Р...»

«Е. А. Груздева, Ю. Янхунен ФИНСКАЯ ЭТНОЛИНГВИСТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕДИЦИЯ НА САХАЛИН И ХОККАЙДО: ИСТОРИЯ С ПРОДОЛЖЕНИЕМ Летом 2014 года группа финских лингвистов из Хельсинкского университета провела этнолингвистиче...»

«1 Анатолий Львов ИЗБРАННОЕ Курган – 2009 МЕМУАРЫ СЕГО ДНЯ Избранные рассказы, воспоминания, истории из жизни ИЗ АВТОБИОГРАФИИ Живу и работаю в г. Кургане. Образование высшее. Окончил фа культет теории и истории искус...»

«В.Г. Морогин История психологии Учебное пособие для студентов психологических факультетов университетов Томск – 2005 Светлой памяти моего учителя профессора Михаила Семеновича Роговина посвящается Введение Развит...»

«Исследование временных характеристик многопоточного приложения в ОСРВ QNX во время обработки информации от периферийных устройств Отчет по расчетно-графической работе Ревизия: 0.1 Последняя модификация: Vlad Kovtun © NR...»

«1. ПРЕДМЕТ, ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ГЕНЕТИКИ. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ НАУКИ 1.1. Предмет и объекты генетики.1.2. Методы и задачи генетики.1.3. История науки о наследственности.1.4. Г. Мендель – основатель теории наследственности.1.5. Предпосылки возникновения генетики как науки.1....»

«ПРОГРАММА КУРСА Введение XVII век в мировом культурном развитии. Культурно-историческая cитуация на рубеже XVI-XVII веков и кризис ренессансного сознания. Основные художественные направления XVII века: барокко и классицизм. Маньеризм как переходное явление между Р...»

«АБХАЗИЯ – ДОКУМЕНТЫ И МАТЕРИАЛЫ (1917 – 1921 г.г.) Сухум 2009 ББК 63.3(5 Абх)61-283.2 Г59 Издание профинансировано Фондом Первого Президента Республики Абхазия, академика В.Г. Ардзинба. ПРЕДСЛОВИЕ В роковом XIX веке, после «Вел...»

«ОТЗЫВ ОФИЦИАЛЬНОГО ОППОНЕНТА доктора психологических наук, заведующего кафедрой психогенетики факультета психологии ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» Егоровой Марины Сергеевны – о диссертации Яныхбаша Александра Владимирови...»

«А.Д. Демкин Могила светлейшей княгини Дарьи Михайловны Меншиковой в селе Верхний Услон. Опубликовано в журнале «История Петербурга» №2 (60) 2011 Супруга светлейшего князя А. Д. Меншикова Дарья Михайловна, урожденная Арсе...»

«Н.В. Романенко, О.М. Шелков Актуальные проблемы истории и философии науки Учебное пособие Санкт-Петербург УДК 1:001; 001.8 ББК 87.3 Рецензенты: Пашута В. Л., Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор педагогических наук, профессор. Маточкина А.И., кандидат философских наук. Ром...»

«МИНОБРНАУКИ РОССИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» БОРИСОГЛЕБСКИЙ ФИЛИАЛ (БФ ФГБОУ ВО «ВГУ») УТВЕРЖДАЮ Заведующий кафедрой истории и социально-гуманитарных наук Л.А. Комбарова 01.04.2016 г. РАБ...»

«Вестник ПСТГУ Татарченко Светлана Николаевна, Серия V. Вопросы истории науч. сотр. отдела древнерусского искусства и теории христианского искусства Государственной Третьяковской галереи 2015. Вып. 4 (20). С. 21–36 svetlanatat@yandex.ru НЕКОТОРЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ Р...»

«Аннотации программ дисциплин (модулей) НАПРАВЛЕНИЕ 44.03.05 ПЕДАГОГИЧЕСКОЕ ОБРАЗОВАНИЕ (С ДВУМЯ ПРОФИЛЯМИ ПОДГОТОВКИ) Направленность (профиль) Дошкольное образование и Музыка Базовая часть История Общее и особенное в историческом развитии России,...»

«М.С. Бобкова История исторической мысли. Люди и тексты I. Историографический контекст семинара «Люди и тексты». В связи с целым рядом новейших тенденций в современном гуманитарном знании и на фоне продолжающегося кризис...»

«УДК 947:39(470.621) ББК 63.3(2Ады) Ч-91 Чунтыжева Рима Владимировна, кандидат исторических наук, доцент кафедры истории и права факультета информационных систем в экономике и юриспруденции Майкопского государственного технологического университета, тел.: 89604377677. ИДЕЯ ЛИДЕРСТВА В АДЫГСКОМ ОБЩЕСТВЕ В УСЛОВИЯХ ВОЕННОПОЛИТИЧЕСКОГО ОБОСТРЕ...»








 
2017 www.pdf.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.