WWW.PDF.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Разные материалы
 

Pages:   || 2 |

«Самара 2014 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВ АНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРС ТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО П РОФЕССИОНАЛЬНОГО ...»

-- [ Страница 1 ] --

М.В. Леонова

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АН АЛИЗА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ В

Учебно-методическое пособие

Самара 2014

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВ АНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРС ТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО П РОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБР АЗОВАНИЯ «САМАРСКИЙ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХ НИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ »

кафедра органической химии М.В. Леонова

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АН АЛИЗА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ В

Учебно-методическое пособие Самара 2014 Печатается по решению методического совета химико -технологического факультета СамГТУ.

М.В. Леонова Физико-химические методы анализа лекарственных средств : Учебнометодическое пособие / М.В. Леонова; Самар. гос. техн. ун-т. Самара, 2014. 113 с.

Рассмотрены основные направления поиска лекарственных препаратов и подходы к разработке плана синтеза. Приводятся методики получения хим икофармацевтических субстанций, физические и физико -химические методы анализа.

Пособие предназначено для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальности 04.05.01 (020201.65) «Фундаментальная и прикладная химия» и по направлению магистратуры 04.04.01 (020100.68) «Химия».



Рецензент д.фарм. наук, профессор Смирнов В.А.

© М.В. Леонова, 2014 © Самарский государственный технический университет, 2014

СОДЕРЖАНИЕ

Введение……………………………………………………… 3

1. Основные этапы создания и пути поиска лекарственных 9 средств…………………………………………………….

2. Современные требования к лекарственным веществам.... 16

3. Практическая часть…………………………………………... 22

4. Физические и физико-химические методы анализа……….. 81 Вопросы для самоконтроля…………………………………. 105 Библиографический список ……………………………….... 106 Приложение 1………………………………………………… 118 Приложение 2………………………………………………… 112

ВВЕДЕНИЕ

Фармацевтическая технология – наука, изучающая теоретические основы технологических процессов получения и переработки лекарственных средств (субстанций) в лечебные, профилактические, реабилитационные и диагностические препараты в различных лекарственных формах и терапевтических систем с оптимальной биологической доступностью.

Перспективы развития фармацевтической технологии определяются требованиями современной фармакотерапии, которые предполагают создание максимально эффективных с лечебной точки зрения лекарственных препаратов при содержании в них мини мума лекарственных субстанций и не обладающих побочными действиями.

В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологичес ких процессов.

Благодаря развитию биохимии и молекулярной биологии стал возможен целенаправленный синтез новых биологически активных веществ (БАВ) или соединений. Биологически активное вещество – это вещество, изменяющее жизнедеятельность живого организма.

Практически каждое химическое соединение, особ енно органическое, в той или иной степени воздействует на организм. Когда говорят о биологической активности вещества, обычно подразумевают полезное для человека действие. Одним из видов БАВ являются лекарственные средства (ЛС), которые в определенной дозе используются для лечения человека и животных от заболеваний.

Свойства ЛС для человека строго регламентируются Фармакопейной статьей.

Фармацевтическая терминология включает в себя термины фармацевтических, химических, физических, технических и медицинских наук.

Словарь основных терминов и определений сформулирован в следующих нормативно -правовых документах:

Федеральном законе «О лекарственных средствах» от 22.06.1998 № 86-ФЗ [1], ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарств енных средств GMP» [2] и ОСТ 91500.05Стандарты качества лекарственных средств. Основ ные положения» [3]. В настоящее время насчитывается более 500 фармацевтических терминов, поэтому работа по их упорядочению продолжается. В последней редакции основные понятия и термины сформулированы в Федеральном законе от 12.04.2010 г. № 61 -ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [4].

Некоторые из них, наиболее часто употребляемые в данном пособии, изложены ниже:

«лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов, методами синтеза или с применением биологическ их технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты;

фармацевтические субстанции - лекарственные средства в виде действующих веществ биологического, биотехнологического, минерального или химического прои схождения, обладающие фармакологической активностью, предназначенные для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяющие их эффективность;

лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профил актики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности;

лекарственная форма - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение нео бходимого лечебного эффекта;

международное непатентованное наименование лекарственного средства - наименование фармацевтической субстанции, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения;

торговое наименование лекарственного средства - наименование лекарственного средства, присвоенное его разработчиком;

общая фармакопейная статья - документ, утвержденный уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и содержащий перечень показателей качества и (или) методов контроля качества конкретной ле карственной формы, лекарственного растительного сырья, описания биологических, биохимических, микробиологических, физико -химических, физических, химических и других методов анализа лекарственного средства для медицинского применения, а также требования к и спользуемым в целях проведения данного анализа реактивам, титрованным растворам, индикаторам;

фармакопейная статья - документ, утвержденный уполномоченным федеральным органом исполнительной власти и содержащий перечень показателей качества и методов контро ля качества лекарственного средства для медицинского применения;

нормативная документация - документ, содержащий перечень определяемых по результатам соответствующих экспертиз показателей качества лекарственного средства для медицинского применения, методов контроля его качества и установленный его производителем;

качество лекарственного средства - соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия нормативной документации или нормативного документа;

безопасность лекарственного средства - характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью;

эффективность лекарственного препарата - характеристика степени положительного влияния лекарственн ого препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание беременности;

обращение лекарственных средств - разработка, доклинические исследования, клинические исследования, экс пертиза, государственная регистрация, стандартизация и контроль качества, производство, изготовление, хранение, перевозка, ввоз на территорию Российской Федерации, вывоз с территории Российской Федерации, реклама, отпуск, реализация, передача, применение, уничтожение лекарственных средств;

доклиническое исследование лекарственного средства биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем пр именения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства;





клиническое исследование лекарственного препарата - изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами.»

В Российской Федерации разрешено к применению в медицинской практике свыше 5000 лекарств. Среди них, как и прежде, имеются природные продукты – экстракты и настойки, полученные из сырья растительного или животного происхождения.

Препараты, полученные микробиологическим си нтезом, например антибиотики. Полусинтетические препараты – химически модифицированные природные вещества; индивидуальные химические соединения – выделенные из природного сырья либо полученные с помощью биотехнологических методов.

Биоорганические лекарстве нные средства – метаболиты*, витамины, гормоны и др. Среди этой группы лекарственных средств имеются вещества как выделяемые из природных источников, так и полученные чисто синтетическими методами. Большинство лекарственных препаратов (около 70%) является продуктами тонкого органического синтеза.

Основным сырьевым источником получения лекарственных средств, существовавшим с древних времен, было сырье растительного, животного и минерального происхождения. К концу XIX века приобретают значение лекарстве нные субстанции, полученные с помощью химического синтеза. За последние 20 лет значительно расширились возможности и эффе ктивность лекарственной терапии. Это обусловлено созданием и внедрением в медицинскую практику большого количества новых лекарственных препаратов и, в первую очередь таких высокоэффек тивных, как антибиотики и сульфаниламиды нового поколения, а также психотропные, гипотензивные, противодиабетические и др.

Номенклатура лекарств, применяющихся в медицинской практике, в настоящее время обновилась на 60-80% и насчитывает несколько десятков тысяч наименований индивидуальных и *здесь и далее по тексту, значение слов и терминов, выделенных курсивом, приводится в разделе «Словарь терминов».

комбинированных составов. Этому процессу способствовали, прежде всего, успехи химических, фармацевтических, биологических и других смежных наук, обеспечивших дальнейшее развитие фармацевтической отрасли.

К первоочередным задачам фармацевтической технологии следует отнести следующие: повышение растворимости труднорастворимых лекарст венных веществ в воде и липидах;

увеличение стабильности гомо генных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов;

создание лекарств направлен ного действия с заданными фармакологическими свойствами. Совершенствование лекарственных форм, обеспечивающих регулируемое и направленное действие биологически активных веществ, является основным направлением в развитии фармацевтической технологии.

Лекарственные препараты с регулируемым высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного эффекта, длительно удерживать уровень их терапевтической концентрации в плазме крови, что дает возможность уменьшить курсовую дозу, частоту приема и нежелательные побочные эффе кты.

Данное учебное пособие посвящено рассмотрению основных направлений поиска лекарственных препаратов, подходам к разработке плана синтеза, методам получения и контроля качества фармацевтических субстанций в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи (далее по тексту ГФ).

1. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДА НИЯ И ПУТИ ПОИСКАЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ В.

Современные достижения молекулярной биологии и биотехнологии позволяют разработать качественно новые лекарства, обладающие сильным лечебным эффектом и имеющие незначительное побочное воздействие на организм.

Путь от получения индивидуального химического соединения до внедрения препарата в медицинскую практику занимает большой отрезок времени и включает в себя следующие этапы:

1 - тонкий органический, биоорганический или микробиологический синтез, идентификация и выделение соединений. Скрининг (отбор БАВ) in vitro;

2 – создание модели лекарственной формы;

3 – проверка биологической активности на животных in vivo;

4 – нахождение оптимального метода синтеза, проверка биологической активности ;

5 – разработка лекарственной формы;

6 – исследование острой и хронической токсичности, мутагенности, тератоксичности, пирогенности (доклинические исследования);

7 – изучение фармакокинетики и фармако динамики, в том числе и синтез препарата меченного изотопами 3Н и 14С (доклинические исследования);

8 – разработка лабораторного регламента производства;

9 – разрешение Фармакологического комитета и проведение клинических испытаний;

10 – разработка опытно-промышленного регламента, промышленного регламента, Фармакопейной статьи (ФС) и утверждение ФС (осуществляется Фармакопейным комитетом);

11 – разрешение Фармакологического комитета, приказ Минздравсоцразвития России на применение лекарственного средства; оформление документов на пр оизводство.

Создание новых лекарственных субстанций и препаратов — процесс весьма трудоемкий и дорогостоящий. Общая стоимость разработки нового лекарственного препарата может достигать несколько сотен млн. долларов США.

Поиск новых лекарственных средс тв осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, биотехнологии. Общепринятой основой поиска синтетических лекарственных средств является установление взаимосвязи ме жду фармакологическим действием и структурой вещества.

В настоящее время для поиска БАВ используется несколько направлений, одним из которых является массовый скрининг. Это проверка биологической активности вновь синтезированных соединений. Ферменты и рец епторы имеют в пространственной структуре «карманы», в которые входят метаболиты или медиаторы.

Во взаимодействии метаболита с ферментом принимают участие, как полярные группировки, так и гидрофобн ые. Поэтому при отборе новых соединений для изучения биолог ической активности необходимо в молекуле иметь сочетание как полярных, так и гидрофобных групп. В качестве гидрофобной части молекулы выступают алкильные, полифторалкильные, алкенильные, фенильные радикалы Alk, Alk(F)n, а также циклические и каркасные соединения.

Гетероциклические соединения кроме гидрофобной части имеют уже и заряд на гетероатоме.

В качестве полярных групп используют: OH, O-Alk, OAc, NH2, NHAlk, N(Alk)2, NHAc, SO2NHR, COOH, C=O, COOR, CONR 1R2, NO2, SH, полярные гидрофобные - Cl, Br, I, F. Эти группы, введенные в гидрофобную молекулу, часто придают соединению биологическую активность, и их называют фармакофорными группами.

Введение фармакофорных групп не должно быть беспорядочным. Желательно, чтобы гидрофобные участки и полярные группы располагались на определенном расстоянии. Тем самым они могут моделировать либо метаболит, либо природное лекарственное средство.

Еще в 80-е годы 20 века отбор биологически активных веществ проводился на животных, при этом химику -синтетику требовалось для первичных испытаний нарабатывать десятки граммов соединений. Для уменьшения затрат скрининг стали проводить на изолированных органах, а затем и на клетках. Поэтому количество нарабатываемых веществ сократилось до сотен миллиграммов и тем, самым увеличилось число изучаемых веществ.

Противоопухолевая и противовирусная активность в настоящее время изучается на клетках in vitro. Живые и убитые клетки при окрашивании имеют различную окраску. Чем больше находят мертвых клеток человеческого штамма злокачественной опухоли под действием испытуемого вещества, тем оно более активно. В случае изучения противовирусной активности к клеткам, зараженным вирусом, прибавляют раствор исследуемого препарата. Затем ведут подсчет живых клеток.

При исследовании активности вновь си нтезированных соединений подлинная революция произошла благодаря успехам биотехнологии. Доступность биомакромолекул (ферментов, белков, РНК и т.п.), помещенных на твердый носитель, позволяет с помощью измерения биолюминистенции определять - происходит их ингибирование или стимуляция под действием нового вещества. В настоящее время в фирме «Байер» испытывается in vitro около 20000 новых соединений в год [5]. При этом существенно возрастает роль химиков синтетиков, которые должны обеспечить массовую наработку новых соединений.

Для уменьшения стоимости разработки лекарственного средства используются достижения молекулярной биологии – целенаправленный синтез.

Препараты воздействуют на различные биологические системы организма. Взаимодействие ЛС с объектами орган изма может вызвать ингибирование или стимуляцию рецепторов медиаторов на мембране клеток. Также ЛС могут вызвать ингибирование ферментов, гормонов, биосинтеза нуклеиновых кислот и т.д. Из -за того, что многочисленные метаболические процессы тесно взаимосвязаны, обычно ЛС влияют на метаболизм нескольких веществ, участвующих в жизнедеятельности организма (нейромедиаторы, витамины, гормоны, ферменты). Знание тонкого механизма работы ферментов, гормонов и др. позволяет целенаправленно синтезировать ЛС, оказывающие определенное воздействие на них.

Примером такого синтеза может послужить создание антагонистов метаболитов нуклеинового обмена – 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, флударабина.

–  –  –

Лекарственные вещества, структурно близкие к какому -либо естественному (эндогенному) метаболиту человека называют антиметаболитами. Задача такого синтетического вещества состоит в подмене метаболита в естественных биореакциях. Антиметаболиты должны лишь частично выполнять в организме функции метаболитов. Подобный прием успешно был использован в синтезе противораковых препаратов. Примером является противораковый препарат мелфалан (рацемат – сарколизин) [6].

В самом начале пути создания противоопухолевых препаратов использовали эмбихин – N-метил-N-бис(-хлорэтил)амин.

–  –  –

эмбихин фенилаланин Препарат был очень токсичен и процент излеченных больных невысок. Академик АМН Ларионов Л.Ф. предложил ввести азотипритную группу в метаболит – 4-фенилаланин. Так, был синтезирован сарколизин, дающий хорошие результаты при лечении рака. В настоящее время используют не рацемат, а оптически индивидуальный препарат – мелфалан.

Мелфалан (4-[бис (2-хлорэтил)амино]-L-фенилаланин)

Фармакологическая активность опреде ляется не только размерами и формой молекулы, но и в значительной степени - их стереоизомерией. У геометрических изомеров может меняться не только фармакологическая активность, но и токсичность. По этому при целенаправленном поиске нового синтетиче ского лекарственного вещества возникает необходимость в изучении его изомеров.

Оптическая изомерия также оказывает существенное влияние на степень фармакологической активности вещества.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ стано вится удачным, когда удается найти такую структуру, кото рая по размеру, форме, пространственному полож ению (конформация), и ряду других физико-химических показателей будет соответствовать живой структуре, подлежащей регулированию.

Еще одним направлением поиска БАВ служит модификация уже известных лекарственных соединений. Целью изменения структуры ЛС является снижение побочного действия препарата, а также повышение его активности – увеличение терапевтического индекса TI. Определенную роль в этих исследованиях играет изучение зависимости биологической активности от химического и стереохимического строения соединения. Модификацию проводят заменой одного радикала на другой, или введением в состав молекулы других химических элементов, или производят иные изменения в структуре.

Изучение природных би ологически активных соединений способствует созданию подобных им веществ. Принцип подобия был заложен в создании местноанестезирующих препаратов анестезина и новокаина. Природным соединением, обладающим сильным анестезирующим действием является кокаин. Однако использование наркотического средства в медицинской практике далеко небезопасно. В данном случае моделирование структуры природного алкалоида привело к положительным результатам, и были синтезированы местноанестезирующие препараты.

Структуры приведены ниже:

–  –  –

К лекарственным веществам (субстанциям) предъявляются многочисленные жесткие требования. Прежде в сего, лекарственное вещество должно обладать высокой активностью, избирательностью и продолжительностью лечебного действия. Оно должно быть не токсичным и не должно вызывать нежелательных побочных эффектов. Изучению токсических свойств потенциального лекарственного вещества уделяют в настоящее время самое серьезное внимание. Кроме того, обязательным требованием к синтетическому препарату является высокая чистота субстанции и стабильность при хранении. Как правило, содержание основного вещества в субстанции должно быть не менее 98 -99%. Наличие примесей регламентируется Фармакопейной статьей. При изменении метода синтеза необходимо проверять препарат на биоэквивалентность с ранее применявшимся лекарственным средством.

Лекарственный препарат должен быть доступн ым для потребителя, а доходность при его реализации на фармацевтическом рынке – достаточно высокой. Все эти факторы определяют время жизни данного препарата ср еди применяемых в медицинской практике аналогично действующих лекарственных веществ.

Основные требования к фармацевтическим субстанциям по стандартизации, распространяющиеся на индивидуальные органические вещества, а также на вспомогательные вещества, используемые для приготовл ения готовых лекарственных форм, приведены в Общей фармакопейной статье ( далее по тексту ОФС ) «Фармацевтические субстанции» ГФ12 [7].

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУБСТАНЦИИ (ОФС 42 -0074-07)

Фармацевтическая субстанция - стандартизованное биологически активное вещество или стандартизованная смесь биологически активных веществ, полученны е методами синтеза или с применением биологических, молекулярно -генетических или клеточных технологий, предназначенные для приготовления лекарственных препаратов.

Требования данной статьи распространяются прежде всего на индивидуальные органические веществ а. Для субстанций, представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения, а также неорганических веществ, возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в час тных фармакопейных статьях.

Требования данной статьи распространяются также на вспомогательные вещества, используемые для изготовления готовых лекарственных форм.

В качестве названия фармакопейной статьи на фармацевтическую субстанцию используется общеприн ятое название. В вводной части фармакопейной статьи на субстанцию приводят химическое название по номенклатуре JUPAC, структурную формулу, эмпирическую формулу и относительную молекулярную массу.

Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе и гигроскопичности.

Для твердых субстанций необх одимо указание «кристаллический», «мелкокристаллический» или «аморфный порошок». Характеристика кристалли чности субстанции является одним из важных параметров, от которого зависит качество твердых дозированных лекарственных форм.

В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов.

Такие испытания выносят в отдельные разделы.

Оценка полиморфизма субстанции обязательна в тех случаях, когда полиморфная модификация определяет фармакологическую активность готовой лекарственной формы и ее фармако технологические свойства.

Растворимость. Для определения растворимости следует использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например: вода, 96% спирт, ацетон, гексан. Не рекомендуется использование легкокипящих и легковоспламеняющихся (например, диэтиловый эфир) или очень токсичных (например, бензол) растворителей.

Подлинность. Для установления подлинности субстанции рекомендуется оптимальное сочетание физико -химических и химических методов - инфракрасной спектроскопии, абсорбционной спектрофотометрии, тонкослойной, газовой и высокоэффект ивной жидкостной хроматографии (ТСХ, ГХ и ВЭЖХ) и качественных (в первую очередь специфических) химических реакций.

Температура плавления. Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.

Температура затвердевания, Температура кипения (температурные пределы перегонки), Плотность, Вязкость, Показатель преломления. Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.

Удельное вращение. Вводят для характеристики оптически активных веществ.

Удельный показатель поглощения. Данный показатель может являться дополнительной характеристикой подлинности и чистоты субстанции.

Прозрачность раствора, Цветность раствора. Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование органических и смешанных растворителей. Концентрация испытуемых растворов должна быть приближена к концентрации, изготавливаемой из этой субстанции лекарственной формы.

Определение цветности раствора особенно важно для оценки качества белых, почти белых или белых с оттенком субстанций.

Если субстанция окрашена, показатель "Цветность раствора" в нормативный документ включать не следует. Это испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн.

рН, или Кислотность, или Щелочность. Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение рН или полуколичественное индикаторное титрование ( кислотность или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но в отдельных случаях возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2.

Посторонние примеси. Данное испытание преду сматривает контроль продуктов деструкции и технологических примесей (полупродуктов и побочных продуктов синтеза); при этом могут контролироваться как идентифицированные, так и неидентифицированные примеси.

Для определения посторонних примесей могут быть использованы различные хроматографические и спектроскопические методы или их комбинации.

Для определения идентифицированных примесей рекомендуется применение указанных методов с использованием стандартных образцов примесей.

Если посторонние примеси не являют ся токсичными, их идентификация не является обязательной. При применении хроматографических методов для нормирования таких примесей допускается использование испытуемой субстанции в необходимых разведениях. При этом обычно нормируют содержание, как отдельных примесей, так и их сумму. Содержание неидентифицированных примесей должно быть обосновано фармакологическими или токсикологическими данными.

Неорганические анионы (хлориды, сульфаты и др.). Выбор контролируемых анионов определяется технологией получения субстанции. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.).

Контроль анионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество является гидрохлоридом или сульфатом).

Неорганические катионы (жел езо, медь и др.). Это испытание вводят, если контроль содержания отдельных катионов является существенным для качества субстанции; их содержание должно быть обосновано.

Контроль катионов не вводят, если они входят в состав субстанции (например, вещество яв ляется натриевой солью).

Потеря в массе при высушивании или Вода. Испытание вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного из этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их должно быть обосновано. Если нет других указаний в частной фармакопейной статье, и субстанция не является кристаллогидратом (кристаллосольватом), потеря в массе при высушивании или содержание воды не должно превышать 0,5%.

Если субстанция является кристаллогидратом (кристаллосольватом), регламентируют верхний и нижний пределы.

Сульфатная зола. Как правило, сульфатная зола не должна превышать 0,1%. Отсутствие этого испытания в частной фармакопейной статье или повышенное содержание сульфатной золы требует соответствующего обоснования.

Тяжелые металлы. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,001%, если нет других указаний в частной фармакопейной статье.

Мышьяк. Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001%.

Остаточные органические растворители. Содержание остаточных количеств органических растворителей, использующихся при получении субстанции, должно соответствовать требованиям ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины или Пирогенность. Данные испытания проводят для субстанций, предназначенных для приготовления лекарственных средств для парентерального применения. Указанные субстанции должны выдерживать тест на бактериальные эндотоксины или пирогенность без проведения предварительной стерилизации.

Микробиологическая чистота. Микробиологическая чистота субстанций должна соответствовать требованиям ОФС «Микробиологическая чистота ».

Стерильность. Данное испытание вводят для субстанций, используемых в производстве готовых стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации.

Количественное определение. Для количественного определения активного вещества субстанции следует использовать прямые физико-химические и химические методы анализа. Если определение содержания активного вещества субстанции невозможно, проводят определение таких количественных показателей, которые связаны с соде ржанием активного вещества субстанции.

Упаковка и хранение. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение установленного срока годности.

Маркировка. Должна включать торговое и международное непатентованное название, информац ию о назначении субстанции, название производителя, количество, условия хранения, меры предосторожности (при необходимости), дату выпуска, номер серии, срок годности.

Срок годности. Срок годности субстанций определяется временем, в течение которого она соо тветствует требованиям нормативной документации. Срок годности субстанции может быть установлен хранением при обычных условиях ил и методом «ускоренного старения» при повышенной температуре.

Стандартные образцы. Современные методы анализа предусматривают использование стандартных образцов. В качестве стандартных образцов при анализе фармацевтических субстанций следует использовать фармакопейные стандартные образцы (Европейской Фармакопеи, Фармакопеи США и др.) и ГСО (национальные стандартные образцы).

3. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Целью практических занятий студентов является приобретение теоретических знаний по методам поиска и разработки лекарственных средств, оценки качества лекарственных средств, регламентируемое нормативными документами, а также приобретение практических навыков по синтезу фармацевтических субстанций и исследованию их свойств физическими и физико химическими методами анализа в соответствии с требованиями ГФ 12.

1. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИ СЛОТА

Характеристика продукта.

Брутто формула: C9H8O4

Структурная формула:

Молекулярная масса: 180.15 Химическое название: 2-Ацетоксибензойная кислота (IUPAC).

Международное непатентованное наимено вание (МНН):

ацетилсалициловая кислота Синонимы: аспирин, ацетилсалициловая кислота, сал ициловый эфир уксусной кислоты.

Торговые названия: «АСК-кардио», «Аскопирин», «Аспиватрин», «Аспикор», «Аспинат», «Аспровит», «Ацекардол», «Ацсбирин», «КардиАСК», «Кардиопир ин», «Некстрим Фаст», «Таспир», «Терапин», «Тромбо АСС», «Упсарин Упса», «Флуспирин» и др. Ацетилсалициловая кислота широко известна под торговой маркой «Аспирин» фирмы «Байер».

Внешний вид и растворимость: ацетилсалициловая кислота бесцветные кристаллы или белый кристаллический п орошок без запаха или со слабым запахом. Легко растворим в спирте 96%, растворим в хлороформе, в растворах щелочей, мало растворим в воде.

Температура плавления 135-137оС.

Фармакологическая группа: Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства.

Антиагреганты.

Фармакологическое действие и применение в медицине :

Аспирин - лекарственное средство, оказывающее анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегационное действие.

Ацетилсалициловая кислота понижает температуру, уменьшает местные воспалительные процессы, обезболивает. А еще разжижает кровь и поэтому применяется при опасности возникновения кровяных тромбов. Доказано, что длительный прием небольшой дозы ацетилсалициловой кислоты людьми, склонными к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, значительно снижает риск инсульта и инфаркта миокарда. При этом препарат абсолютно лишен страшного недостатка многих обезболивающих сре дств - к нему не развивается привыкание. Как и любое лекарственное средство, ацетилсалициловая кислота небезопасна. Передозировка может привести к отравлению, проявляющемуся тошнотой, рвотой, болями в желудке, головокружением, а в тяжелых случаях – к токсическому воспалению печени и почек, поражению центральной нервной системы (расстройство координации движений, помрачение сознания, судороги) и кровоизлияниям.

Если человек принимает одновременно несколько лекарств, следует учитывать, что н екоторые лекарства несовместимы друг с другом, и из-за этого могут произойти отравления.

Ацетилсалициловая кислота увеличивает токсические эффекты сульфаниламидов, усиливает действие таких обезболивающих и противовоспалительных средств, как амидопирин, бутадион, анальгин.

Несмотря на то, что ацетилсалициловая кислота так давно известна и очень широко применима в качестве лекарственного средства, объяснение механизма ее действия на организм появилось лишь в 70-х годах прошлого столетия. Британский ученый Дж. Вейн за свои работы по изучению физиологического действия ацетилсалициловой кислоты в 1982 г. получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине и титул рыцаря от королевы Елизаветы II.

Дж. Вейн обнаружил, что ацетилсалициловая кислота блокирует в организме синтез некоторых гормоноподобных веществ – простагландинов, ответственных за регуляцию многих функций организма, в частности, тормозит синтез простагландинов, вызывающих воспалительные явления. Побочные действия ацетилсалициловой кислоты объясняются замедлением синт еза других простагландинов, ответственных за свертываемость крови и регуляцию образования в желудке соляной кислоты. Сегодня достоверно известно, что ацетилсалициловая кислота модулирует синтез простагландинов путем ингибирования ферментов циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и в меньшей степени ЦОГ -2.

При этом отмечают несколько эффектов:

- кроме синтеза простагландинов, угнетает синтез тромбоксанов, особенно тромбоксана А2, который повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию;

- в небольших дозах мало влияет на синтез простациклинов, обладающих антиадгезивными и антиагрегантными свойствами.

В результате такого блокирования проявляются четыре эффекта препарата аспирин: жаропонижающий, анальгезирующий, противовоспалительный и антитромботический. Интересно, что проявление этих эффектов является дозозависимым: в низких дозах более выражено антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты за счет преимущественного под авления синтеза тромбоксанов, с повышением дозы проявляются анальгезирующий и противовоспалительный эффекты за счет подавления синтеза простагландинов и интерлейкинов.

Дальнейшие исследования показали, что далеко не все свойства данного вещества связаны с блокировкой синтеза простагландинов.

Механизм действия ацетилсалициловой кис лоты сложен и не до конца изучен, и ее свойства до сих пор являются объектом исследования многих научных коллективов. Только в 2003 г. было опубликовано около 4000 научных статей, посвященных тонкостям физиологического действия этого вещества. Ученые, с од ной стороны, находят новые применения старому лекарству – например, недавние исследования выявили механизм влияния ацетилсалициловой кислоты на снижение уровня сахара в крови, что важно для больных диабетом. С другой стороны, на основе исследований разрабатываются новые лекарственные препараты ацетилсалициловой кислоты, побочные эффекты которых сведены к минимуму. Очевидно, ацетилсалициловая кислота обеспечит работой еще не одно поколение ученых – физиологов и фармацевтов.

Лекарственные формы : таблетки, таблетки для детей, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки шипучие. Существует целый ряд готовых лекарственных средств, содержащих ацетилсалициловую кислоту (таблетки «Цитрамон», «Кофицил», «Асфен», «Аскофен», «Ацелизин» и др.). В последнее время получены инъекционные препараты, основным действующим веществом которых является ацетилсалиц иловая кислота (Ацелизин, Аспизоль).

Хранение: В сухом месте.

История открытия препарата.

Ацетилсалициловая кислота уже более 100 лет широко применяется как лекарственное средство – жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное. Сущ ествует более 50 названий – торговых марок препаратов, основным действующим началом которых является это вещество. Это необычное лекарственное средство можно назвать рекордсменом среди лекарств.

Ацетилсалициловая кислот а – долгожитель в мире лекарств. В 1999 г. препарат официально отметил свой столетний юбилей, и до сих пор это самое популярное лекарство в мире. Ежегодное потребление лекарственных препаратов содержащих ацетилсалициловую кислоту превышает 40 млрд. таблеток.

Еще одна особенность ацетилсалиц иловой кислоты – это первое синтетическое лекарственное вещество. Человек испокон веков использовал лечебные растения, затем научился выделять из экстрактов растений лекарственные вещества в чистом виде, но первым лекарством, полного аналога которому не су ществует в природе, стала ацетилсалициловая кислота.

Впервые со свойствами салицилатов люди познако мились в глубокой древности. Более 2500 лет назад, в древнем Египте и Риме, были известны целебные свойства ивовой коры, естественного источника салицилатов, как жаропонижающего и обезболивающего средства. Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставлениях рекомендовал использовать ивовую кору в виде отвара при лихорадке и родовых муках. В таком виде это средство применяли вплоть до середины XIX в., когда развитие химии позволило начать серьезные исследования состава лекарственных средств из растительного сырья.

В 1828 г. немецкий химик Эдуард Бюхнер из коры ивы выделил вещество, которое назвал салицин (от латинского названия ивы – Salix). Чуть позже из салицина была получена чистая салициловая кислота, и доказано, что она обладает лечебными свойствами.

Салицин, выделенный из ивовой коры, использовали в качестве лекарственного средства, однако он производился в очень небольших количествах, и был дорог.

OH

–  –  –

В 1860 г. немецкий химик А.

Кольбе разработал метод синтеза салициловой кислоты взаимодействием фенолята натрия с углекислым газом, и вскоре в Германии появился завод по производству этого вещества:

И салицин, и более дешевая синтетическая салициловая кислота использовались в медицинской практике, но широкого распространения как лекарственное средство для внутреннего применения салициловая кислота не получила. Из -за высокой кислотности она вызывает сильное раздражение слизистой рта, горла, желудка, а ее соли – салицилаты – обладают таким вкусом, что большинство пациентов от них тошнило. Однако еще более полувека понадобилось для того, чтобы получить препарат аспирин.

Феликс Хоффман, работавший на предприятии «Bayer», в 1897 г. разработал новый метод получения ацетилирова нной формы салициловой кислоты - ацетилсалициловой кислоты, которая обладала необходимыми терапевтическими сво йствами и хорошо переносилась больными.

Отец Ф. Хоффмана страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи прописали ему салицилат натрия, в то время популярный препарат салициловой кислоты, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе начал работать над тем, чтобы улучшить природное вещество - салициловую кислоту. Ф.

Хоффман стал первым химиком, которому уд алось путем ацетилирования получить салициловую кислоту в абсолютно химически чистой и стабильной форме. Как было установлено Ф.

Хоффманом, ацетилсалициловая кислота могла длительно сохраняться, не теряя своей терапевтической активности.

В 1899 г. было запатентовано новое лекарственное средство – препарат «Аспирин» в Кайзеровском патентном ведомстве.

Салициловая кислота тоже нашла свое место в медицине, ее раствор

– салициловый спирт используется для лечения кожных воспалительных процессов и входит в состав многих косметических лосьонов.

–  –  –

Реактивы: салициловая кислота – 25 г (0,18 моля); пиридин сухой – 18 мл; хлористый ацетил – 21 г (19 мл, 0,8 моля); уксусная кислота; бензол.

Посуда и оборудование: колба коническая вместимостью 200 мл, магнитная мешалка, термометр, капельная воронка (емк. 50 мл), снабженная хлоркальциевой трубкой, насадка «двурогий форштосс», обратный холодильник, стакан химический на 1000 мл, воронка Бюхнера, колба Бунзена.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

Синтез проводят в конической колбе, с насадкой – форштосс, снабженной термометром и капельной воронкой при постоянном перемешивании на магнитной мешалке. В конической колбе, емкостью 200 мл растворяют 25 г (0,18 моля) салициловой кислоты в 18 мл сухого (примечание 1) пиридина. Затем из капельной воронки, закрытой хлоркальциевой трубкой, приливают небольшими порциями (по каплям!) 19 мл (около 0.28 моля) хлористого ацетила, при перемешивании (примечание 2). Реакция экзотермична.

Необходимо следить, чтобы во время добавления хлористого ацетила температура не поднималась выше 60° С; в случае необходимости колбу охлаждают холодной водой. Затем реакционную массу нагревают в течение 5 мин. на водяной бане, охлаждают холодной водой и содержимое колбы тонкой струей выливают в 60 мл холодной воды, тщательно перемешивая. Сырая ацетил салициловая кислота выпадает или в виде твердой массы или в виде быстро затвердевающего масла. Осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера, тщательно промывают холодной водой, сушат и перекристаллизовывают из разбавленной (1 : 1) уксусной кислоты или из сухого бензола (примечание 3).

Выход 22 г (67,5% от теоретического).

Ацетилсалициловая кислота представляет собой бесцветные кристаллы. При нагревании частично разлагается, ввиду чего не имеет четкой температуры плавления. Т емпература разложения равна 128-135оС, т. пл. 135-137°С. Ацетилсалициловая кислота кристаллизуется с образованием бесцветных моноклинных многогранников или игл. Они стабильны в сухом воздухе, однако во влажной среде постепенно гидролизуются до салициловой кислоты и уксусной кислоты.

Ацетилсалициловая кислота не должна давать реакции на салициловую кислоту (фиолетовое окрашивание с раствором FeCl3).

Примечания:

1) Пиридин чрезвычайно гигроскопичен и должен быть совершенно сухим. Его сушат длительное время над порошкообразным едким натром.

2) Если ввести не весь хлористый ацетил, то содержимое колбы при мет консистенцию полужидкой массы.

3) Как бензол, взятый для кристаллизации, так и ацетилсалицило вая кислота должны быть совершенно сухими: в противном случае обра зуется комковатая масса.

–  –  –

2-[[2-(ацетокси)бензоил]окси]бензойная кислота.

Оценка качественных характеристик субстанции ацетилсалициловой кислоты:

1. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ.

0,1 г препарата растворяют в 1 мл этанола. Полученный раствор наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол.

Пластинку высушивают на воздухе и помещают в хроматографическую камеру с растворителем. В качестве элюента используют этилацетат или смесь этилацетат - гексан в соотношении 8 : 1. Пластину высушивают, помещают в иодную камеру и определяют значение Rf.

2. Температура плавления (см. раздел «Физические и физикохимические методы анализа»).

3. Определение водородного показателя рН.

Определяют рН 5%-ного водного раствора ацетилсалициловой кислоты (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Растворимость. Определяют растворимость продукта в воде, хлороформе, этаноле (95%) (по методике ГФ 12, см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. Подлинность.

Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см -1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру ацетилсалициловой кислоты (см. Приложение 1 ГФ12).

Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,007% раствора субстанции в хлороформе в области от 260 до 350 нм должен иметь максимум при 278 нм.

Качественные реакции.

0,5 г субстанции кипятят в течение 3 мин. с 5 мл раствора натрия гидроксида, охлаждают, нейтрализуют серной кислотой разведенной 16%; образуется белый кристаллический осадок. К осадку прибавляют 0,1 мл раствора железа (III) хлорида; появляется фиолетовое окрашивание.

К 0,2 г субстанции прибавляют 0,5 мл серной кислоты концентрированной, перемешивают, прибавляют 0,1 мл воды;

появляется запах уксусной кислоты. Прибавляют 0,1 мл формалина;

появляется розовое окрашивание.

2. МИДАНТАН Характеристика продукта.

Брутто формула: С 10H17N HCl

Структурная формула:

H2N. HCl Молекулярная масса: 187,71 Химическое название : 1-Аминоадамантана гидрохлорид Синонимы: Amantan, Atarin, Fluviatol, Gabirol, Paramentin, Protexin, Symmetrel, Viregit, Virofral, Virosol и др.

Торговое наименование : Мидантан

Международное непатентованное наименование (МНН):

Амантадин (Amantadine) Внешний вид, растворимость. Мидантан - белый кристаллический порошок горького вк уса с легким запахом. Хорошо растворяется в воде, этаноле.

Температура разложения 370 оС.

Лекарственная форма: таблетки, таблетки покрытые оболочкой, раствор для инфузий, сироп.

Фармакологические группы: Дофаминомиметики.

Противовирусные средства. Противопаркинсонические средства.

Фармакологическое действие и применение в медицине.

Мидантан - химико-фармацевтический препарат, применяемый для лечения паркинсонизма. Мидантан был впервые введен в медицинскую практику после обширных клинических исследований фирмой "Дюпон" в 1966 г. Это был первый препарат высокой селективности противовирусного действия, реально использующийся на практике для лечения и профилактики гриппа.

Однако при лечении азиатского гриппа в клиниках США было случайно обнаружено, что мидантан влияет на основные симптомы паркинсонизма, улучшая состояние больных. Дальнейшие исследования подтвердили эффективность мидантана как средст ва для лечения паркинсонизма, влияющего на дофаминергические системы мозга, что существенно ограничило ис пользование этого препарата в качестве противовирусного средства. Таким образом, была обнаружена его эффективность при паркинсонизме. Механизм лечебного действия мидантана при паркинсонизме объясняют тем, что он стимулирует выделение дофамина из нейрональ ных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину). Поэтому, даже при уменьшении образования дофамина создаются усло вия для нормализации происходящих нейрофизиологических процессов.

Мидантан применяется для лечения болезни Паркинсона, синдрома паркинсонизма; невралгии при опоясывающем лишае. Как противовирусное средство используется для профилактики и терапии вирусных инфекций (в том числе гриппа А), при аденовирусном конъюнктивите.

Хранение: список Б. В сухом месте.

–  –  –

Реактивы: адамантан – 4 г (0.03 моль); азотная кислота (98%) – 15 мл (0.36 моль); уксусная кислота – 6 мл; мочевина – 4.4 г (0.07 моль); толуол; вода.

Посуда и оборудование: колба трехгорлая вместимостью 100 мл, механическая мешалка, термометр, капельная воронка, воронка Бюхнера, колба Бунзена.

(Работу проводить в вытяжном шкафу !).

В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термометром, помещают 6 мл (0.102 моля) ледяной уксусной кислоты, затем добавляют 15 мл (0.36 моль) 98% -ой азотной кислоты. После этого прибавляют небольшими порциями 4 г (0.03 моля) адамантана при интенсивном перемешивании, следя за тем, чтобы температура не превышала 25 оС и выдерживают реакционную массу 0,5 ч. Затем при температуре не более 25 -30оС, добавляют осторожно по каплям раствор 4.4 г (0.07 моля) моче вины в 6,5 мл воды. После этого в трехгорлую колбу устанавливают воздушный холодильник и реакционную смесь нагревают* до 110 оС и выдерживают при этой температуре в течение 40 -50 мин.

Реакционную смесь выли вают в воду и нейтрализуют 40%-ным раствором гидроокиси натрия. Выпавший осадок основания экстрагируют 2 х 30 мл толуола. Объеди ненные толуольные вытяжки сушат над щелочью. Затем отделяют от осушителя и к раствору продукта в толуоле добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 4. Выпавший продукт реакции отфильтровывают, про мывают сухим толуолом и сушат. Вы ход 5,1 г (93%).

*Примечание - нагрев ведут осторожно, так как наблюдается выделение газообразных продуктов.

–  –  –

Реактивы: 1-ацетиламиноадамантан – 5 г (0.025 моль);

диэтиленгликоль – 27 г, 24,15 мл (0,25 моль); гидроксид калия – 4,5 г (0,08 моль); вода – 1 мл; толуол; хлорид натрия; серная кислота;

изопропанол.

Посуда и оборудование: колба одногорлая круглодонная вместимостью 100 мл, холодильник воздушный; воронка Бюхнера, колба Бунзена.

В одногорлую колбу помещают 5 г 1 -ацетиламиноадамантана,

24.15 мл диэтиленгликоля, 4,5 г гидроксида калия и 1 мл воды.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем реакционную массу выливают в стакан с холодной водой, продукт экстрагируют толуолом. Толуольные вытяжки сушат над щелочью, затем раствор продукта в толуоле упаривают до объема и пропускают сухой HCl. Образовавшийся осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают чистым толуо лом и сушат. Выход 4,7 г (52 % от теоретического).

Очистка субстанции перекристаллизацией.

Медицинский мидантан получают перекристаллизацией продукта из изопропилового спирта. Соотношение продукта и спирта составляет 1 : 8.

Оценка качественных характерис тик субстанции:

1. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ.

0,1 г препарата растворяют в 1 мл этанола. Полученный раствор наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол.

Пластинку высушивают на воздухе и помещают в камеру со с месью растворителей изопропиловый спирт – концентрированный раствор аммиака (14 : 4). Пластину высушивают, помещают в иодную камеру и определяют значение Rf.

3. Определение водородного показателя рН.

Определяют рН 20%-ного водного раствора гидрохлорида 1аминоадаманатана (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Температура разложения. Определяют по методике (см.

раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. Растворимость. Определяют растворимость препарата в воде, этаноле и хлороформе по методике ГФ 12 ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

3. ПАРАЦЕТАМОЛ Характеристика продукта.

Брутто формула: C8H9NO2

Структурная формула:

Молекулярная масса: 151.17 Температура плавления: от 168 до 172 оС (в пределах 3оС).

Внешний вид и растворимость: белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте 96%, растворим в ацетоне и растворах едких щелочей, умеренно растворим в воде.

Химическое название: N-(4-гидроксифенил)ацетамид (IUPAC).

Синонимы: ацетофен, 4-(ацетиламино)фенол.

Торговые названия: «Ацетофен», «Далерон», «Калпол», «Панадол», «Перфалган», «Проходол», «Стримол», «Флютабс», «Цефекон Д», «Эффералган».

Международное непатентованное наименование (МНН):

парацетамол.

Фармакологическая группа: ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства.

Фармакологическое действие и применение в медицине.

Парацетамол - лекарственное средство, оказывающее обезболивающее и жаропонижающее действие. Является широко распространённым ненаркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами.

Считается, что парацетамол блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов (Pg). Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет наличие очень слабого противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в таких тканях обусловливает отсутствие у парацетамола отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na + и воды).

Однако авторы в работе [11], изучающие ингибирующее действие парацетамола и других анальгетиков и антипире тиков предполагают, что препарат селективно блокирует только ЦОГ3 (разновидность ЦОГ1), находящуюся в ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающи й эффект и низкий противовоспалительный.

При длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из -за другого пути метаболизма.

Применяют в медицинской практики при лихорадочном синдроме на фоне инфекционных заболеваний, болевом синдроме (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль.

Лекарственные формы: в России зарегистрированы следующие лекарственные формы парацетамола: капсулы, порошок для приготовления раствора, раствор для инъекций, раствор для приема внутрь, сироп, суппозитории ректальные, суспензия для приема внутрь, таблетки, таблетки дл я рассасывания, таблетки покрытые оболочкой, таблетки растворимые.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

История открытия препарата.

В 1880 г. профессор Страс бургского университета Адольф Куссмауль поручил своим ассистентам давать нафт алин нескольким пациентам для избавления от кишечных паразитов. Эффект от лечения был незначительным. Однако у одного пациента наблюдалось резкое понижение температуры, и ассистентов

–  –  –

N-(4-Метоксифенил)ацетамид N-(4-Этоксифенил)ацетамид (Фенацетин) Оба препарата показали свойства антипиретиков, но N-(4этоксифенил)ацетамид оказался менее токсичным, чем ацетанилид.

N-(4-Этоксифенил)ацетамид был введен в медицинскую практику под торговой маркой «Фенацетин» и просуществовал на фармацевтическом рынке до 60-х годов прошлого столетия.

Много было синтезировано различных препаратов для улучшения свойств фенацетина, пока в 1893 г.

Джозеф Меринг не получил парацетамол:

O

–  –  –

Этот препарат показал эффективность как жаропонижающее и анельгезирующее средство, но некоторые нежелательные побочные эффекты, характерные для а цетанилида все-таки имели место и парцетамол так и не бы л введен в медицинскую практику, поскольку Джозеф Меринг по результатам своих исследований сделал вывод, что он вызывает метгемоглобинемию.

Долгое время результаты работ Д. Меринга не вызывали сомнений, пока в 1940 г. парацетомол не был обнаружен в крови у пациентов принимавших фенацетин и две команды исследователей из США не занялись изучением ме таболизма ацетанилида и парацетамола.

В 1947 г. Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов аце танилида в крови человека и по результатам последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии.

В 1948 г. Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в кров и человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник. Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита фенилгидроксиламина. И, наконец, в 1949 г. установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол. Эти исследования привели к «повторному открытию» парацетамола. Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4 -аминофенолом (веществом, из которого он был синтезиров ан Д. Мерингом) могло стать причиной ложных выводов.

Было доказано, что парацетамол является основным метаболитом фенацетина с химически близкими ему свойствами и при приёме фенацетина быстро образуется в организме и обусловливает анальгетический эффект последнего.

Продуктами метаболизма фенацетина являются два соединения:

–  –  –

Как видно из схемы, один из продуктов па рацетамол, другой гидроксамовая кислота. Именно последний продукт дает токсичность фенацетину.

По болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина, подобно ему, он обладает слабой противовоспалительной активностью. Основными преимуществами парацетамола являются малая токсичность и меньшая способность вызывать образование метгемоглобина. Вместе с тем, этот препарат при длительном применении, особенно в больших дозах, также может вызывать побочные эффекты, в частности, оказывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие.

После долгих исследований парацетомол был введен в медицинскую практику как альтернативный препарат аспирину, для детей и пациентов, страдающих язвенными заболеваниями.

Парацетамол был впервые предложен к продаже в 1955 году в США компанией «McNeil Laboratories» под торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей (Tylenol Children’s Elixir). В Великобритании парацетамол поступил в продажу в 1956 году, тогда он выпускался отделением Sterling Drug Inc. компании Frederick Stearns & Co под маркой «Панадол». В то время «Панадол» отпускался из аптек только по рецепту (в настоящее время он является безрецептурным препаратом), но его рекламировали как безопасное д ля слизистой желудка средство, в то время как популярный в те годы « Аспирин» раздражал слизистую.

Парацетамолом относительно широко стали пользоваться посл е изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество комбинированных лекарственных форм, содержащих парацетамол, в том числе в сочетаниях с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кодеином, кофеином и другими препаратами.

–  –  –

1) Перекристаллизация n-аминофенола:

n-Аминофенол в количестве 5.5 г помещают в стакан объемом не менее 200 мл, добавляют 100 мл воды и нагревают до кипения, затем добавляют активированный уголь и горячи й раствор отфильтровывают через складчатый фильтр. После охлаждения выпадает осадок п-аминофенола бежевого цвета. Осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера и сушат. Т.пл. около 186 оС с разложением.

–  –  –

Реактивы: п-аминофенол – 3,6 г (0.03 моля); уксусная кислота (99%) – 7,2 мл (0,12 моля); вода.

Посуда и оборудование: колба круглодонная, вместимостью 100 мл, термометр, насадка Вюрца, колба приемная, вакуумный алонж, воронка Бюхнера, колба Бунзена.

В круглодонную колбу помещают 7,2 мл уксусной кислоты, перекристаллизованный п-аминофенол 3.6 г (0.03 моля) и кипятят с обратным холодильником в течение 3-4 часов в атмосфере аргона.

Затем собирают установку для перегонки, заполняют аргоном и медленно отгоняют уксу сную кислоту и воду до температуры в парах 110-115оС. Реакционную смесь охлаждают до 0оС и оставляют на несколько часов, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из небольшого количества воды. При необходимости используют активированный угол ь. Выход 3,26 г (72% от теоретического). Температура плавления nацетоаминофенола – 166-168оС.

3) Метод Б.

–  –  –

Реактивы: п-аминофенол – 10,9 г (0.1 моля); пиридин сухой

– 16 мл; хлористый ацетил – 15 г (13,6 мл; 0.2 моля); толуол.

Посуда и оборудование: колба коническая вместимостью 200 мл, магнитная мешалка, термометр, капельная воронка, снабженная хлоркальциевой трубкой, насадка – «двурогий форштосс» стакан химический на 200 мл, воронка Бюхнера, колба Бунзена.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

В конической колбе, емкостью 200 мл растворяют 10,9 г (0,1 моля) п-аминофенола, 50 мл толуола и 16 мл сухого пиридина.

Затем из капельной воронки, закрытой хлоркальциевой трубкой, при ливают порциями 13,6 мл (около 0.2 моля) хлористого ацетила, при перемешивании. Необходимо следить, чтобы во время добавления хлористого ацетила те мпература не поднималась выше 25 °С; в случае необходимости колбу охлаж дают холодной водой. Затем колбу нагревают в течение 5 минут на водяной бане, охлаждают холодной водой и выливают в небольшое количество воды. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют 2 х 20 мл хлористым метиленом.

Вытяжки промывают холодной водой, растворители упаривают, остатки объединяют и перекристаллизовывают из небольшого количества воды с активированным углем.

Выход - 10, 2 г (68% от теоретического).

Промышленное получение парацетамола.

Парацетамол синтезируют из п-нитрохлорбензола (1), который действием этанола в присутствии щелочи и диоксид а марганца превращают в п-нитрофенетол (2). Затем п-нитрофенетол (2) восстанавливают до п-аминофенетола (3).

Для получения парацетамола (5) п-аминофенетола (3) сначала гидролизируют, а затем избирательно N-ацилируют образовавшийся п-аминофенол:

–  –  –

1. Подлинность.

Качественные реакции:

а) С бихроматом калия и соляной кислотой (продукт должен давать неизменяющееся фиолетовое окрашивание индофенола).

0,05 г субстанции кипятят с 2 мл разведенной соляной кислоты в течение 1 мин. и прибавляют 1 каплю раствора бихромата калия появляется фиолетовое окрашивание, не переходящее в красное.

б) С хлоридом железа (III) (сине-фиолетовое окрашивание).

0,1 г субстанции встряхивают с 10 мл воды и прибавляют 0,5 мл 3% раствора хлорида железа (III); появляется сине-фиолетовое окрашивание.

Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см должен соответствовать по положению полос поглощения спектру пар ацетамола (см.

приложение 1 ГФ 12).

Ультрафиолетовый спектр субстанции: 0,05 г субстанции растворяют в 100 мл спирта 96%. К 1 мл полученного раствора прибавляют 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и разбавляют спиртом 96% до 100 мл. Ультрафиолетовый спектр поглощения полученного раствора в области от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 249 нм.

2. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ.

0,05 г препарата растворяют в 1 мл этанола. Полученный раствор и раствор сравнения, приготовленный из 0,01 г 4 аминофенола в 10 мл этанола наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол. Пластинку высушивают на воздухе и помещают в хроматографическую камеру с растворителем.

В качестве элюента можно использовать: а) этилацетат; б) смесь этилацетат - циклогексан (1 : 4); в) хлороформ - ацетон (4 : 1).

Пластину высушивают на воздухе, помещают в иодную камеру и определяют значение Rf.

3. Определение водородного показателя рН.

0,5 г субстанции встряхивают в течение 2 мин. с 10 мл воды.

Определяют рН потенциометрически ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Температура плавления. Определяют по методике (см.

раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. Растворимость. Определяют растворимость препарата в воде, этаноле и хлороформе по методике ГФ 12 ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

3. АНЕСТЕЗИН

–  –  –

Молекулярная масса: 165.19 Химическое название. Этиловый эфир п-аминобензойной кислоты.

Синонимы: Бензокаин, Анесталгин, Анестецин, Анестин, Эгоформ, Норкаин, Паратезин, Ретокаин, Топоналгин, этиламинобензоат.

Торговое название: Анестезин.

Международное непатентованное наименование (МНН):

бензокаин.

Внешний вид, растворимость: Белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вку са; вызывает на языке чувство онемения. Очень мало растворим в воде, легко - в спирте, эфире, хлороформе.

Температура плавления: 89 -91,5оС.

Фармакологическая группа : Местные анестетики.

Фармакологическое действие и применение в медицине.

Анестезин - одно из самых первых синтетических соединений, применяемых в качестве местноанестезирующих средств. Препарат был впервые синтезирован в 1890 г. и применяется с конца 90 -х годов 19 века. Анестезин относительно широко используют самостоятельно и в сочетании с другими лекарственными средствами. В связи с трудной растворимостью в воде препарат не применяют парентерально и для обезболивания при хирургических операциях.

Лекарственные формы: Анестезин является активным поверхностным местноанестезирующим средством. Его широко используют в виде мазей, присыпок и других лекарственных форм при крапивнице, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенн ой поверхности.

Применяют 5 - 10 % мази или присыпки и готовые лекарственные препараты («Меновазин» и др.). Недавно предложен новый аэрозольный препарат «Ампровизоль», содержащий анестезин.

Для анестезии слизистых оболочек применяют 5 - 20 % масляные растворы. Внутрь принимают в порошках, таблетках и микстурах для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке, повышенной чувствительности пищевода и т. д.

Иногда назначают при рвоте, морской и воздушной болезни. Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,3 г; 5 % мазь. Входит в состав комбинированных таблеток и суппозиторий («Анестезол»).

Анестезин и его лекарственные формы обычно хорошо переносятся.

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, при температуре не выше +35оС.

История открытия препарата Анестезин был получен «случайно» в 1890 г. аптекарем и химиком Эдуардом Ритзертом. Он занимался поисками жаропонижающего средства и синтезировал нетоксичное вещество пацетиламинобензойную кислоту. Однако этот препарат не показ ал жаропонижающих свойств. Э. Ритзерт полагал, что в этой неудаче повинны свободные гидроксильные груп пы п-ацетиламинобензойной кислоты. Он надеялся на образование сложного эфира и при практическом проведении этой идеи в лаборатории в 1890 г. Э.

Ритзерт получил этиловый эфир п-аминобензойной кислоты.

Этот препарат также не проявил жаропонижающих свойств. Но неожиданно для исследователя полученный эфир показал свойства, подобные известному уже несколько лет кокаину – вызывал онемение языка и губ, а также делал роговицу кролика невосприимчивой к болевым воздействиям. Так как препарат в отличие от кокаина был совсем не токсичным, Э. Ритзерту удалось заинтересовать этим открытием своего бывшего преподавателя в университете доктора Лаубенхаймера, который к этому времени стал директором на заводе красителей « Хёхст» на Майне. В результате был заключён договор с заводом красителей на дальнейшую разработку и производство нового препарата, который получил название анестезин.

Однако анестезин из-за плохой растворимости в воде уступал кокаину, так как мог использоваться только для поверхностной анестезии, остальные об ласти применения кокаина для него оставались невозможными. Так, благодаря открытию анестезина был доказан интересный и указывающий нужное направление для дальнейших исследований при разработке средств для анестезии факт, что в кокаине обезболивающий эффект обусловлен бензоильным радикалом.

–  –  –

Реактивы: п-аминобензойная кислота – 4 г (0.03 моль); спирт этиловый (95%) – 15 г, 19 мл (0.32 моль); серная кислота (96% -ная)

– 3,7 г, 2 мл (0.037 моль); толуол.

Посуда и оборудование: колба одногорлая круглодонная вместимостью 100 мл, обратный холодильник, воронка Бюхнера, колба Бунзена.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

В одногорлую круглодонную колбу загружают 4 г (0,03 моля) п-аминобензойной кислоты, 19 мл (0,32 моля) этилового спирта и осторожно при перемешивании или встряхивании прибавляют 2 мл (0,037 моля) 96%-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают и кипятят с обр атным холодильником в течение 5-6-ти часов. Затем избыток этилового с пирта отгоняют, остаток разбавляют горячей водой и осторожно подщелачивают примерно 10 мл концентрированного раствора аммиака до рН 8 -10. Выпавший осадок этилового эфира п-аминобензойной кислоты отфильтровывают.

Полученный анестезин очищают перекристаллиз ацией из водного изопропанола (50%) или этанола (50%), соотношение продукта и спирта 1 : 4,5. Перекристаллизацию проводят с активированным углем (из расчета 40 мг на 1 г анестезина) и гидросульфитом натрия (7 мг на 1 г анестезина), чтобы обесцветить растворимые окрашенные примеси.

Выход чистого продукта 3,4 г (68% от теоретического). Т.пл.

90оС.

Оценка качественных характеристик субстанции:

1. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ.

0,05 г субстанции растворяют в 1 мл этанола. Полученны й раствор и раствор сравнения, приготовленный из 0,01 г 4аминобензойной кислоты и 1 мл этанола наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол. Пластинку высушивают на воздухе и помещают в камеру со смесью растворителей четыреххлористый угле род – ацетон (6 : 1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе, помещают в иодную камеру и определяют значение Rf.

2. Подлинность.

а) Специфической реакцией на анес тезин является реакция на этиловый спирт после гидролиза преп арата по образованию йо доформа.

0,05 г препарата нагревают с 5 мл раствора едкого натра и приливают 0,1 н. раствор йода до неисчезающего желтого окрашивания; появляется запах йодоформа.

б) Препарат дает характерную реакцию на ароматические первичные амины.

0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды с 5 каплями разведенной соляной кислоты и прибавляют 2 мл раствора хлорамина. Через 2–3 минуты добавляют 2 мл эфира и взбалтывают;

эфирный слой окрашивается в оранжевый цвет.

3. Определение водородного показателя рН.

0,1 г субстанции встряхивают с 10 мл воды, добавляют 0,5 мл этанола. Определяют рН потенциометрически ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Температура плавления. Определяют по методике (см.

раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. Растворимость. Определяют растворимость препарата в воде, этаноле и хлороформе по методике ГФ 12 ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. САЛОЛ Характеристика продукта.

Химическая формула: С 13Н10О3

Структурная формула:

Молекулярная масса: 214,22 Температура плавления: 42 -43оС.

Химическое название: фениловый эфир салициловой кислоты Синонимы: салол, фенилсалицилат, фениловый эф ир 2гидроксибензойной кислоты.

Международное непатентованное название (МНН):

фенилсалицилат.

Внешний вид, растворимость: Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом.

Практически не растворим в воде, хорошо растворим в спирте, растворах едких щелочей, эфире, бензоле и хлороформе.

Фармакологическая группа : Антисептики и дезинфицирующие средства.

Фармакологическое действие и применение в медицине :

Фениловый эфир салициловой кислоты при местном применении оказывает антисептическое, противовоспалительное и некоторое кератолитическое действие (для лечения заболеваний кожи, чрезмерного ороговения). При приеме внутрь не изменяется в кислой среде желудка, а при попадании в щелочную среду верхних отделов кишечника распадается на фенол и салициловую кислоту. Фенол оказывает бактерицидное действие на патогенную микрофлору, а кислота салициловая оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие. Ввиду низкой антибактериальной и противовоспалительной активности, салол утратил значение в качестве средства монокомпонентной терапии. В настоящее время салол чаще всего используется в составе комбинированных препаратов в гастроэнтерологии (в комбинации с препа ратами красавки и висмута субнитратом) и дерматологии (в комбинации с глюкокортикоидами).

Хранение: Список Б. В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 40 оС.

История открытия препарата.

Фенилсалицилат (салол) впервые был синтезирован Л. Ненцки в 1886 г. с целью создания препарата, который не распа дался бы в кислом содержимом жел удка и не действовал раздражающе на слизистую оболочку желудка, а расщепляясь в щелочном содержимом кишечника, высвобождал бы кислоту салициловую и фенол. Фенол действовал бы угнетающе на патогенную микрофлору кишечника, кислота салициловая оказывала бы некоторое жаропонижающее и противовоспалительное действие, а оба соединения, выделяясь частично из организма почками, дезинфицировали бы мочевыводящие пути. Этот принцип - принцип Ненцки по существу явился одним из первых опытов создания пролекарств (prodrug). Длительное время фенилсалицилат широко применяли при заболеван иях кишечника (колиты, энтероколиты), при циститах, пиелитах, пиелонефритах. Сравнительно с современными антибактериальными препаратами: антибиотиками, сульфаниламидами, фторхинолонами и др. - фенилсалицилат значительно менее активен. Вместе с тем, он мало токсичен, не вызывает дисбактериоза и других осложнений и поэтому продолжает иногда применяться в амбулаторной практике (часто в сочетании с другими средствами) при легких формах указанных заболеваний.

Методика получения фенилового эфира салициловой кислоты

Реактивы: салициловая кислота 17 г (0,12 моль); фенол 12 г (0,13 моль); хлорокись фосфора 7 г, 4,2 мл (0,045 моль);

гидроксид натрия, 3%-ный раствор - 30 мл; этиловый спирт - 24 г (30 мл).

Посуда и оборудование: колба трехгорлая круглодонная на 100 мл; воронка капельная 10 мл; холодильник обратный;

холодильник воздушный; воронка Бюхнера; колба Бунзена; трубка хлоркальциевая; колбонагреватель с терморегулятором.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

В трехгорлой колбе емкостью 100 мл, с термометром и воздушным холодильником сплавляют при 135 оС 12 г (около 0,13 моля) свежеперегнанного фенола и 17 г (0,12 моля) салициловой кислоты. После этого к смеси из капельной воронки (закрытой хлоркальциевой трубкой) через холодильник медленно прилива ют 7 г (4,2 мл) хлорокиси фосфора. Содержимое колбы нагревают при 120оС (шарик термометра должен быть погружен в реакционную смесь) до прекращения выделения хлористого водорода (около 1,5 часа). После этого нагрев убирают и дают реакционной массе охладиться до 60 оС.

Содержимое колбы состоит из двух слоев:

нижнего – красно-фиолетового, содержащего фосфорную кислоту и смолистые примеси, и верхнего - желтоватого и прозрачного.

Верхний слой тщательно сливают в чашку, содержащую 100 мл воды; при этом он затверде вает в розоватую массу. Затвердевшую массу отделяют от водного слоя. Д ля очистки от примесей полученную массу растирают с 15 мл 3%-ного раствора NaOH, добавляют еще 15 мл этого раствора, тщательно перемешивают и отжимают в вакууме водоструйного насоса. Осадок промывают водой, растирают с 30 мл воды, отфильтров ывают и сушат на воздухе, на листе фильтровальной бумаге.

Тщательно высушенный салол растворяют при нагревании в этиловом спирте в колбе с обратным холодильником. Количество взятого спирта должно быт ь равно половине веса салола. Затем колбу охлаждают, сильно встряхивая до полного затвердевания ее содержимого. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме водоструйного насоса, промывают небольшим количеством спирта и сушат на фильтровальной бумаге.

Выход 18-19 г (68 -72 % от теоретического).

Салол представляет собой бесцветные пластинки со слабым запахом; т. пл. 42-43оС; т. кип. 173 о/12 мм рт. ст.

Оценка качественных характеристик субстанции:

1. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТС Х.

0,05 г субстанции растворяют в 1 мл этанола. Полученный раствор и раствор сравнения, приготовленный из 0,01 г салициловой кислоты и 1 мл этанола наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол. Пластинку высушивают на воздухе и помещают в камеру со смесью растворителей петролейный эфир – ацетон (6 :

1). Пластину высушивают, помещают в иодную камеру и определяют значение Rf.

2. Подлинность.

Качественная реакция: с хлоридом железа (III) сине-фиолетовое окрашивание.

0,1 г субстанции встряхивают с 10 мл воды и прибавляют 0,5 мл 3% раствора хлорида железа (III); появляется сине-фиолетовое окрашивание.

К 0,02 г субстанции добавляют 3 -4 капли концентрированной серной кислоты и 1-2 капли воды; появляется запах фенола. Затем добавляют 1-2 капли формалина; появляется розовое окрашивание.

3. Определение водородного показателя рН.

0,1 г субстанции встряхивают в течение 2 мин. с 10 мл воды и добавляют 1-2 мл этилового спирта. Определяют рН потенциометрически (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Температура плавления. Определяют по методике (см.

раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. Растворимость. Определяют растворимость препарата в воде, этаноле и хлороформе по методике ГФ 12 ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

6. АМИЛНИТРИТ (ИЗОАМИЛНИТРИТ) Характеристика продукта Брутто формула: C5H11NO2

Структурная формула:

Молекулярная масса: 117,15.

Плотность 0,8528 (20°C, г/см3).

Температура кипения: 104 оС.

Химическое название: Изоамиловый эфир азотистой кислоты Синонимы: амилнитрит, Amylium nitrosum, Amylis nitris, Isomilnitrit, Pentamylon, Vaporole.

Международное непатентованное наименование (МНН):

амилнитрит.

Внешний вид, растворимость: Прозрачная желтоватая, легкоподвижная, весьма летучая жидкость фруктового запаха. Легко воспламеняется. Очень мало растворим в воде; смешивается во всех соотношениях со спиртом, эфиром, хлороформом.

Фармакологическая группа: Антиангинальные средства нитраты и нитриты. Антидот.

Фармакологическое действие и п рименение в медицине.

Купирование приступов стенокардии (в исключительных случаях при отсутствии других средств); отравление сероводородом, синильной кислотой и ее солями (цианидами); вспомогательное диагностическое средство при исследовании функции сердца для оценки его резервных возможностей.

Амилнитрит является основным представителем органических нитритов. Еще в конце 60 -х годов 19 века было обнаружено свойство этого соединения - вызывать при вдыхании паров расширение кровеносных сосудов и купировать приступы грудной жабы (стенокардии). Уже в те годы было рекомендовано больным грудной жабой смачивать кусочек ткани несколькими каплями ( от 5 до 10 капель) амилнитрита и вдыхать его пары. Препарат начинал действовать через 30 - 60 с. Одновременно с прекращением загрудинных болей отмеча лось покраснение лица, и развивалась головная боль (в связи с расширением сосудов головного мозга). С появлением нитроглицерина и обнаружением его эффективности при стенокардии, амилнитрит в связи с выраженными побочными явлениями и кратковременностью действия, стали назначать реже. В настоящее время амилнитрит как антиангинальное средство практически не применяется. Лишь в исключительных случаях, при отсутствии других антиангинальных средств, он может быть временно использован для купирования приступов стенокардии.

Вместе с тем амилнитрит, нашел применение как противоядие при отравлении синильной кислотой и ее солями, что объясняется способностью амилнитрита (и других нит ритов) образовывать в крови метгемоглобин, связывающий ион СN-, и предупреждать этим поражения тканевых дыхательных ферментов. Применяют амилнитрит путем вдыхания после нанесения его на носовой платок, небольшой кусок ваты или марли. Высшие дозы для взросл ых (для вдыхания): разовая 0,1 мл (6 капель); суточная 0,5 мл (30 капель).

При отравлениях цианидами его применяют повторно в указанных выше дозах (до общей дозы 0,5 – 1 мл).

Лекарственная форма: препарат выпускают в обычных ампулах и в ампулах с ватно -марлевой оплеткой (по 0,5 мл).

Вскрытие ампул сопровождается легким взрывом в связи с давлением паров, образующихся в ампуле при хранении и нагревании. Пары амилнитрита образуют с воздухом взрывоопасные смеси.

Хранение: Список Б. В запаянных ампулах в прохл адном, защищенном от света месте.

Методика получения а милнитрита

Реактивы: изоамиловый спирт 7,7 г (0,087 моль), нитрит натрия 3,8 г (0,055 моль), серная кислота концентрированная 2,5 г (0,025 моль), бикарбонат натрия 0,1 г, сульфат натрия безводный 0,1 г, хлористый натрий.

Посуда и оборудование: колба круглодонная, трехгорлая объемом 100 мл; воронка капельная; термометр; мешалка; воронка Бюхнера; колба Бунзена; установка для перегонки в вакууме.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

В круглодонную трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой и термометром, достигающим почти до дна колбы, при охлаждении льдом влив ают раствор 3,8 г (0,055 моля) нитрита натрия в 15 мл воды. Когда температура раствора понизится до 0°, к нему по каплям приливают смесь 1,5 мл воды, 2,5 г (0,025 моля) концентрированной серной кислоты и 7,7 г (0,087 моля) изоамилового спирта. Колебания темпе ратуры не должны превышать ± 1°С. Прибавление смеси к раствору нитрита длится около 1,5-2 часов. После 15-часового стояния отфильтровывают выделившийся осадок сульфата натрия, в делительной воронке отделяют слегка желтоватый слой амилнитрита от воды ( см. примечание), промывают его раствором бикарбоната натрия, раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфато м натрия и перегоняют в вакууме: т. кип.

29°С/40 мм рт. ст., 104°С/760 мм рт. ст.

Выход – 4,5 г (45 % от теоретического).

Примечание.

Вдыхание паров амилнитрита вызывает головные боли и боли в сердце.

Его следует хранить в сухом и холодном месте не более д вух недель с момента получения. Продукты разложения амилнитрита содержат воду, окислы азота, амиловый спирт и полимеры валерианового альдегида.

Оценка качественных характеристик субстанции:

1. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ.

0,05 г субстанции растворяют в 1 мл этанола. Полученный раствор и раствор сравнения, приготовленный из 0,01 г изоамилового спирта 1 мл этанола наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол. Пластинку высушивают на воздухе и помещают в камеру со смесью растворителей петролейный эфир – ацетон (6 :

1). Пластину высушивают, помещают в иодную камеру и определяют значение R f.

2. Подлинность.

К 2 каплям препарата прибавляют 2 капли воды и 2 мл концентрированной серной кислоты; жи дкость пенится, выделяя га з, при дальнейшем разбавлении водой появляется запах валерианово амилового эфира.

Несколько капель препарата смешивают с 2 мл хлороформа, 1 мл раствора йодида калия и 3 мл 10%-ной соляной кислоты;

хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет.

3. Определение водородного показателя рН.

0,1 г субстанции встряхивают с 10 мл воды и добавляют 1-2 мл этилового спирта. Определяют рН потенциометрически ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Плотность. Определяют по методике (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. Показатель преломления. Определяют рефрактометрически (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

6. Растворимость. Определяют растворимость препарата в воде, этаноле и хлороформе п о методике ГФ 12 (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

7. ВАЛИДОЛ Раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты Характеристика продукта.

Структурная формула валидола:

Химическое название: 25% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты

Международное непатентованное название (МНН):

ментол+ментил изовалериат Синонимы: валидол.

Внешний вид, растворимость: Прозрачная маслянистая бесцветная жидкость с запахом ментола. Практиче ски не растворим в воде, очень легко растворим в спирте.

Плотность: 0,894–0,907 г/см 3 Показатель преломления: nD20 1,4478

–  –  –

Химическое название: L-2-(2-пропил)-5-метил-1-циклогексанол Брутто формула: C10H20O Молекулярная масса: 156.27 Внешний вид, растворимость: бесцветные кристаллы, белый порошок.

Температура плавления 36-38°C, рацемат;

41-44°C, L-2-(2-пропил)-5-метил-1-циклогексанол.

Ментиловый эфир изовалериановой кислоты:

CH3

–  –  –

Брутто формула: C15H28O2 Молекулярная масса: 240,39 Внешний вид, растворимость: хорошо растворим в спирте, хлороформе, не растворим в воде.

Температура кипения: 131оС/6 мм. рт. ст.

Плотность: 0,907 г/см3 Фармакологические группы валидола: Противорвотные средства. Седативные средства.

Фармакологическое действие и применение в медицине. В справочниках последних десятилетий валидол относят к средствам, действующим преимущественно на чувствительные нервные окончания, оказывающим успокаивающее действие на центральную нервную систему и умеренное сосудорасширяющее действие.

Валидол используют при купировании легких приступов стенокардии, при функциональных кардиалгиях, истерии, астенических неврозах, как противорвотное средство при морской и воздушной болезни. Однако этим спектр действия препарата не ограничивается. Валидол обладает также противозудным эффектом при наружном его применении, который обусловлен входящим в состав препарата ментолом. Последний, при применении оказывает легкое местное обезболивающее действие, обладае т слабовыраженными антисептическими свойствами.

Однако валидол - это, прежде всего средство неспецифической рефлекторной терапии. Раздражение холодовых рецепторов полости рта и другие местные эффекты посредством сложных рефлекторных связей обусловливают бо льшинство терапевтических эффектов валидол: изменение частоты сокращений сердца, успокаивающее действие на центральную нервную систему, умеренное сосудорасширяющее действие.

Хранение. В сухом, прохладном месте, в хорошо укупоренной таре.

История открытия препарата.

Хорошо всем известный и популярный препарат - валидол относится к числу лекарственных средств, эффективность и безопасность которых подтверждены опытом применения на протяжении более ста лет. Он был изобретен и запатентован в Германии в 1897 г. Формула препарата оказалась настолько удачной, что за прошедшее столетие она не претерпела сущ ественных изменений. В 1897 г. этот препарат представлял собой 25 –30% раствор ментола в ментиловом эфире изовале риановой кислоты.

Долгое время валидол изготовляли в аптеках или на небольших предприятиях как галеновый препарат. Субстанцию готовили из натурального сырья: изовалериановой кислоты, выделяемой из корня валерианы, и ментола, получаемого из мятного масла, которое, в свою очередь, извлекали из листьев и стеблей мяты перечной, других видов мяты.

Популярность препарата послужила причиной поиска со стороны фармацевтических компаний способов замены натурального сырья для производства компонентов препарата в целях удешевления и увеличения производства валидол а. Натуральный ментол был заменен на получаемый синтетическим путем рацемический ментол, или оптически активный l-изомер. Изовалериановую кислоту в промышленности синтезируют окислением изоамилового спирта, например, электролитическим способом в растворе H 2SO4 с добавкой MnSO4 при 20°С или другими методами.

–  –  –

Реактивы: изовалериановая кислота - 9,1 г (0,0896 моля), ментол -13,1 г (0,083 моля) и n-толуолсульфокислота - 0,2 г (0,0012 моля).

Посуда и оборудование: колба круглодонная, магнитная мешалка с нагревом, холодильник, приемная колба.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

В одногорлую круглодонную колбу, с мешалкой, снабженную нисходящим холодильником и приемной колбой загружают 9,1 г (0,089 моля) изовалериановой кислоты, 13,1 г (0,083 моля) ментола и 0,2 г (0,0012 моля) n-толуолсульфокислоты (молярное соотношение компонентов 1,08:1,0:0,015, соответственно).

Массу постепенно нагревают до 105 oC, дают выдержку в течение 8 часов, при этом постепенно поднимая температуру до 125oC. В этом интервале температур 105-125oC происходит отгонка азеотропной смеси воды и изовалериановой кислоты. По окончании реакции полученную массу охлаждают до температуры 50 oC и промывают один раз 6-7%-ным раствором соды. Полученный эфир очищают либо перегонкой в вакууме* с отбором основной фракции при температуре 130-133oC и давлении 6 мм рт.ст., либо пропускают через тонкий слой силикагеля.

Получают 18,6 г продукта (92% от теоретического).

*Примечание:

Перегонку желательно проводить в высоком вакууме при 3 –6 мм остаточного давления. Эта операция необходима, иначе нельзя быть уверенным, что он на свету не пожелтеет. При перегонке эфир нельзя нагревать на плитке или песчаной бане, надо на мас ляной бане или колбонагревателе с терморегулятором, во избежание местных перегревов, которые вредно отражаются на запахе.

2) Получение валидола.

В круглодонную колбу помещают 15 г ( 0.062 моля) ментилового эфира изовалериановой кислоты, добавляют 3,75 г (0.024 моля) ментола и перемешивают на магнитной мешалке в течение 20 мин. при комнатной температуре до полного растворения ментола. Получают 18,7 г валидола.

–  –  –

Реактивы: изовалериановая кислота - 5,1 г (0,05 моля), ментол

-7,8 г (0,4 моля), концентрированная серная кислота, хлористый натрий, 5%-ый раствор гидроксида натрия.

Посуда и оборудование: колба круглодонная, мешалка, холодильник, приемная колба, прибор для перегонки в вакууме.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

В круглодонную колбу помещают 5,1 г (0,05 моля) изовалериановой кислоты и 7,8 г (0,4 моля) ментола и пропускают в смесь сухой хлористый водород в течение 4 часов, затем начинают постепенно нагревать на водяной бане, продолжая пропускать хлористый водород. Берут изредка пробы, взбалтывают с водой, нейтрализуют содой и смотрят, насколько про шел процесс этерификации. Когда он окончен (примерно через 7 часов пропускания хлористого водорода), смесь п ромывают. Сначала тщательно промывают водой, затем очень разбав ленным раствором гидроксида натрия. Полученный эфир взбалтывают мин., самое большее 1 мин., с небольшим избытком раствора щелочи, затем быстро отделяют раствор и опять промывают водой. Разбавленная щелочь и даже вода действуют на эфир омыляюще, хотя и медленно.

Поэтому промывание и отделение обоих слоев, должно проводиться быстро и тщательно.

Отмывка от кислоты и последующая сушка сульфатом натрия должны производиться с самим эфиром, а не с его раствором в органическом растворителе, так как они могут изменить запах продукта в неблагоприятную сторону. Полученный эфир очищают аналогично методу А.

Выход чистого эфира 11–11.5 г (91-92% от теоретического).

2) Получение валидола проводят аналогично методу А. Выход готового продукта 14–14.5 г.

Оценка качественных характеристик субстанции:

1. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ.

0,05 г субстанции растворяют в 1 мл этанола. Полученный раствор и раствор сравнения, приготовленный из 0,01 г изовалериановой кислоты и 1 мл этанола наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол. Пластинку высушивают на воздухе и помещают в камеру со смесью растворителей петролейный эфир – ацетон (6 : 1). Пластину высушивают, помещают в иодную камеру и определяют значение R f.

2. Подлинность.

1 г препарата растворяют в 1 мл концентрированной серной кислоты, прибавляют 1 мл раствора вани лина в серной кислоте, перемешивают и разбавляют 1 мл воды; появляется малиново красное окрашивание.

3. Определение водородного показателя рН.

0,1 г субстанции встряхивают с 10 мл воды, добавляют 1 мл этилового спирта. Определяют рН потенциометрически ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Плотность. Определяют по методике (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

5. Показатель преломления. Определяют рефрактометрически (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

6. Растворимость. Определяют растворимость препарата в воде, этаноле и хлороформе по методике ГФ 12 ( см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

8. НОВОКАИНА ГИДРОХЛОРИД

Характеристика продукта Брутто формула: C13H20N2O2 HCl

Структурная формула:

Молекулярная масса: 272.78 Химическое название: [2-(диэтиламино)этил]-4-аминобензоата гидрохлорид (IUPAC).

Синонимы:

-Диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты гидрохлорид, прокаин, новокаин.

Международное непатентованное название (МНН): прокаин.

Внешний вид, растворимость: Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96%, мало растворим в хлороформе.

Температура плавления: от 154 до 158 оС.

Фармакологическая группа: анестезирующее средство.

Фармакологическое действие и применение в медицине.

Местноанестезирующее средство с умеренной анестезирующей активностью и большой широтой терапевтического действия.

Являясь слабым основанием, блокирует Na +-каналы, препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Изменяет потенциал действия в мембранах нервных клеток без выраженного влияния на потенциал покоя.

Лекарственные формы: порошок для приготовления раствора, раствор для инъекций (2,5%, 5%), мазь для наружного применения, суппозитории.

Хранение: Список Б. В защищенном от света ме сте, при температуре не выше 30 °C.

История открытия препарата.

Местная анестезия - это обратимая утрата болевой чувствительности тканей на ограниченных участках тела.

Достигается вследствие прекращения проведения импульсов по чувствительным нервным волоскам. В основе местной анестезии лежит блокада натриевых каналов, образованных макромолекулами белков, встроенными в жидкую фазу мембраны. Блокада каналов является результатом взаимодействия местных анальгети ков с рецептором в устье канала. Д ля того чтобы достичь рецептора, местный анальгетик должен проникнуть в липидную фазу мембраны.

Чем лучше анальгетик растворим в липидах мембраны, тем препарат эффективнее.

История медицины связывает появление местного обезболивания с открытием в 1879 г. кокаина В. К. Анрепом, который установил действие его на чувствительные нервные окончания всех тканей, а не только на слизистые оболочки. В 1890 г.

был синтезирован анестезин, который применяется в настоящее время в составе мазей и присыпок. Начало плодотворного этапа в развитии местной анестезии было ознаменовано синтезом новокаина в 1905 г. немецким химиком А. Эйнгорном.

Медицинское сообщество в течение многих веков предлагало и отвергало самые различные обезболивающие средства. И только в 1905 г., с появлением первого синте тически полученного анестетика новокаина (международное непатентованное название - прокаин), началась новая эра в местном обезболивании.

История создания новокаина тесно связана с изучением природного алкалоида кокаина и попытками его применения в медицинской практике. В Европе получаемый из растения коки препарат широко использовался для мест ной анестезии во 2-й половине XIX и вначале XX в. Однако применение кокаина в медицине было очень опасным, так как при введении алкалоид быстро распространялся по всему организму, а проникая в головной мозг, поражал сосудодвигательный и дыхательный центры.

Становилось очевидным, что крайне необходимы более эф фективные и безопасные средства, желательно без таких недостатков кокаина, как безумная дороговизна, невероятная сложность приготовления стерильного раствора, опр еделение безопасной дозировки и, самое страшное, привыкание.

Ученые полагали, что новый местный анестетик должен облада ть как минимум четырьмя важными свойствами:

- водорастворимостью;

- нетоксичностью в количествах, прим еняемых при полостных операциях;

- стойкостью к стерилизации при высокой температуре;

- не должен вызывать раздражающий эффект в месте введ ения.

Оставалось только разработать и синтезировать такой препарат, однако на это ушли долгие годы.

Возможность синтезировать новокаин стала реальной только после выяснения химической структуры и свойств кокаина.

Оказалось, что в структуре молекулы новокаина присутствуют те же функциональные группы, что и в молекуле кокаина (структурную формулу см. раздел 1). В 1897 г. немецкому химику Рихарду Вильштеттеру удалось установить точную структуру кокаина.

Вильштеттер доказал, что обезболивающее и успокоительное действие кокаина обеспечивает ко мбинация определенных функциональных групп, содержащих атом азота (азотистых оснований) и остатка бензойной кислоты С 6Н5СОО-. Теперь интерес учёных, занимающихся синтезом анестезирующих средств, был обращён на такие детали молекулы кокаина, на которых основывалось местно-анестезирующее действие алкалоида, то есть группы бензоила в сочетании с азотсодержащим комплексом.

Открытие Вильштеттера позволило ученым -химикам продолжить усиленные поиски нового анестетика. К тому времени научной общественности уже было понятно, что физиологическое действие веществ напрямую зависит от их химического строения. Поэтому исследования стали проводить в области синтетической химии и экспериментальной фармакологии. Результатами исследований стало «появление на свет» различных аналогов кокаина - тропакокаина, алипина, эйкаина, стоваина и др.

CH3 CH3 HCl HCl N N CH3 CH3 CH3 O O O O CH3

–  –  –

Однако некоторые из них были малоэффективны, в то время как другие - эффективны, но крайне токсичны. Несмотря на это, синтез аналогов кокаина стал связующим звеном в длинной цепочке, приведшей к получению новокаина. Поэтому открытие новокаина вовсе не случайность, а результат длительных и кропотливых исследований многих ученых.

И, наконец, после многолетних экспериментов в 1905 г.

Альфреду Эйнхорну удалось синтезировать новое соединение — прокаин. С 1906 г. фирма «Хёхст» стала производить прокаина гидрохлорид и поставлять его на мировой фармацевтический рынок под торговым наименованием « Новокаин». Этот препарат быстро вошел в медицинскую практику.

Безопасность и эффективность новокаина в клинической практике была проверена немецким хирургом Генрихом Брауном.

Эти эксперименты Г. Браун проводил на себе, он вводил себе все изучавшиеся местные анестетики, в т.ч. и новокаин. Продолжая исследования по применению новокаина, Генрих Браун доказал, что добавление к новокаину небольшого количества адреналина усиливает его анестезирующее действие, замедляет его поступление, а в результате продлеваетс я эффект анестезии и снижается риск общей интоксикации. К тому же, сосудосуживающее действие адреналина способствует уменьшению кровотечения, а значит, улучшает обзор операционного поля. Кстати, и сегодня обязательным требованием для каждого нового местног о анестетика является возможность его сочетания в растворе с адреналином.

Сегодня раствор новокаина широко используется как внутривенно, так и перорально в комплексном лечении многих заболеваний. Новокаин используют как препарат, оказывающий анальгезирующее и противошоковое действие. Новокаиновая блокада ослабляет рефлекторные реакции, возникающие при развитии патологических процессов. Его назначают и в виде внутримышечных инъекций при некоторых заболеваниях, встречающихся в пожилом возрасте (эндартериит, атеросклероз, гипертоническая болезнь, заболевания суставов ревматического и инфекционн ого происхождения и др.). Кроме того, новокаин широко применяется при растворении инъекционных антибиотиков для продления их эффекта.

Новокаин до 40-х гг. прошлого века был «золотым стандартом», с ним сравнивали эффективность и токсичность всех местных анестетиков. И только в 1943 г. появилась достойная альтернатива новокаину - лидокаин, анестетик амидного типа, имеющий другую структуру.

CH3 CH3 NH N CH3 O CH3 лидокаин Однако, несмотря на появление более эффективных анестетиков, новокаин востребован до сих пор, он широко используется благодаря низкой токсичности и прекрасным фармакологическим свойствам.

Таким образом, история открытия анестезирующих препаратов наглядно демонстрирует, что установление строение того или иного алкалоида или природного вещества, являющегося лекарственным средством, и выявление связи структура – активность, служит отправной точкой для поиска новых синтетических лекарственных средств. Так, синтез аналогов кокаина привел к син тезу новокаина или другой пример, синтез аналога хинина - к получению акрихина.

Алкалоиды и лекарственные вещества, полученные в результате синтетических поисков аналогов природных веществ, составляют значительную часть современных лекарств.

–  –  –

Реактивы: п-аминобензойная кислота – 4 г (0.03 моль);

диэтиламиноэтанол – 4,68 г (0.04 моль); серная кислота (96%-ная) –

19.7 мл (0.37 моль); хлористый метилен.

Посуда и оборудование: колба одногорлая круглодонная вместимостью 100 мл, обратный холодильник, воронка Бюхнера, колба Бунзена.

(Работу проводить в вытяжном шкафу!).

В одногорлую круглодонную колбу загружают 4 г (0,03 моля) паминобензойной кислоты, 4,68 г (0,04 моля) диэтиламиноэтанола и осторожно при перемешивании или встряхивании прибавляют 19.7 мл (0,37 моля) 96%-ной серной кислоты. Реак ционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 -х часов. Затем реакционную массу разбавляют водой 40 мл и осторожно подщелачивают примерно 40 мл концентрированного раствора аммиака до рН 6-8. Продукт экстрагируют хлористым метиленом 3 х 20 мл, объединенные вытяжки сушат сульфатом натрия, отфильтровывают от осушителя и насыщают сухим хлористым водородом. Выпавший осадок гидрохлорида эфира паминобензойной кислоты отфильтровывают и промывают небольшим количеством хлористого метилена. Выход продукта 5,5 г (68-70% от теоретического). Т.пл. 156оС.

Промышленный метод получения новокаина.

Вариантов синтеза новок аина очень много, но наиболее простым и удобным методом синтеза новокаина является переэтерификация этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина) с N,N-диэтиламиноэтанолом в присутствии алкого лята натрия.

Образующийся этиловый спирт легко отгоня ется, так как температура кипения его значительно ниже, чем температура кипения диэтиламиноэтанола. Полученное основа ние новокаина переводят затем в гидрохлорид действием рассчитан ного количества спиртового раствора хлороводородной кислоты. Диэтиламиногр уппа в боковой цепи молекулы новокаина проявляет более сильные основные свойства по сравнению с ароматической аминогруппой, что обеспечивает возможность образования устойчивых водорастворимых солей с кислотами. Растворимость новокаина в воде дает возможность применять его для инъекций, что является преимуществом перед ане стезином.

Оценка качественных харак теристик субстанции:

1. Подлинность.

Качественные реакции:

а) 0,05 г субстанции растворяют в 2 мл воды. Раствор дает характерную реакцию на первичные ар оматические амины с образованием оранжево -красного окрашивания, переходящего в вишнево-красное.

б) 0,05 г субстанции растворяют в 2 мл воды, прибавляют 0,15 мл серной кислоты разведенной 16% и 1 мл 0,1 М раствора калия перманганата; фиолетовое окрашивание сразу исчезает.

Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см -1 должен соответствовать по положению полос поглощения спектру новокаина гидрохлорида (см.

приложение 1 ГФ 12).

2. Посторонние примеси. Определение проводят методом ТСХ.

0,1 г субстанции растворяют в 0,3 мл воды и разбавляют спиртом 96% до 5 мл. Полученный раствор и раствор сравнения, приготовленный из 0,01 г 4-аминобензойной кислоты в 10 мл этанола, наносят на линию старта хроматографической пластинки Силуфол. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в хроматографическую камеру со смесью бензол-ацетон (4:1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе, помещают в иодную камеру и определяют наличие примеси и значение R f субстанции.

3. Определение водородного показателя рН.

Определяют рН 1%-го раствора новокаина гидрохлорида потенциометрически (см. раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).

4. Температура плавления. Определяют по методике (см.

раздел «Физические и физико-химические методы анализа»).



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«П р и л о ж ен и е к ж у р н а л у ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ 2014 ГОДА Приложение к журналу «КВАН Т» № 5 6/2014 ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ ПО МАТЕМАТИКЕ И ФИЗИКЕ 2014 ГОДА Составители С.А.Дориченко, А.А.Егоров, В.А.Тихомирова Москва Издательство МЦНМО УДК 373.167.1 :[51+53] Приложение ББК 22.1я721+2...»

«КУРМАШЕВА Дарья Маратовна АДСОРБЦИЯ И ПРОЦЕССЫ ПЕРЕНОСА МОЛЕКУЛ ВОДЫ В ПОРИСТЫХ И МЕЛКОДИСПЕРСНЫХ СРЕДАХ специальность 01.04.07 – физика конденсированного состояния АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук Москва – 2015 г. Работа выполнена в Федеральном государственном б...»

«Федеральное агентство железнодорожного транспорта филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государств...»

«Жданов Андрей Петрович СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ КЛОЗОДЕКАБОРАТНОГО АНИОНА [B10H10]2С ЭКЗО-ПОЛИЭДРИЧЕСКИМИ НИТРИЛИЕВЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ 02.00.01 Неорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2014 Работа выполнена в лаборатори...»

«Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт математики им. С. Л. Соболева Сибирского отделения Российской академии наук Федеральное государственное авто...»

«Приложение 1 Утверждена приказом ректора ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России от 30 сентября 2016 года №2163 Программа по химии Содержание программы соответствует стандарту основного общего образования по химии, обязательному минимуму содержания основных образовательных програм...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОУ ВПО «УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» В. В. БАКЛАНОВ ВВЕДЕНИЕ В ИНФОРМАЦИОННУЮ БЕЗОПАСНОСТЬ. НАПРАВЛЕНИЯ ИНФОРМАЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ Утверждено редакционно-издательским советом университета...»

«НАЧАЛЬНОЕ И СРЕДНЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ХИМИЯ ДЛЯ ПРОФЕССИЙ И СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ ЕСТЕСТВЕННО НАУЧНОГО ПРОФИЛЯ Под редакцией О. С. Габриеляна УЧЕБНИК Рекомендовано Федеральным государственным учреждением «Федера...»

«АННОТАЦИИ УМК «Школа России» 1-4 классы Математика. Программа разработана на основе Федерального государственного образовательного стандарта начального общего образования, Концепции духовно-нравственного развития и воспитания личности гражданина России, планируемых результа...»

«Аннотации к рабочим программам учебных дисциплин в начальной школе Аннотация к рабочей программе дисциплины «Математика» Программа по математике составлена на основе Федерального государственного образовательного стандарта начального общего образован...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» Факультет неорганической химии и технологии Кафедра неорганической химии «УТВ...»

«Д-2Э ИССЛЕДОВАНИЕ МОЩНОСТНЫХ И ТЕМПЕРАТУРНЫХ ЭФФЕКТОВ РЕАКТОРА БР-5 Аристархов Н. И., Ефимов И.А., Кузнецов И.А., Мамаев Л.И.* Могильнер А. И., Семенистый 6. Л., Тимохин Л.А., Череватенко В.Л., Багдасзров Ю.Е. ( Физико-энергетическ...»

«КОМПЬЮТЕРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МОДЕЛИРОВАНИЕ 2015 Т. 7 № 1 С. 334 МАТЕМАТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ЧИСЛЕННЫЕ МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ УДК: 51-71,51-72,531.19 Согласование теории относительности, ЭПР-эффекта и неравенств Белла через индивидуальное состояние квантовой частицы А. В. Коганов НИИСИ РАН, Россия, 117218, г. Москва, Нахимовск...»

«Геология и геофизика, 2012, т. 53, № 6, с. 698—711 УДК 552.313.8:553.81(571/5-17) ПРИЗНАКИ ЭКСПЛОЗИВНО-ОБЛОМОЧНОГО ГЕНЕЗИСА АЛМАЗОНОСНОГО КАРНИЙСКОГО ГОРИЗОНТА УСТЬ-ОЛЕНЕКСКОГО РАЙОНА (петрографо-геохимические данные) В...»

«© 2005 г. Г.И. КОЗЫРЕВ СОЦИАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ, ПОВЕДЕНИЕ И СОЦИАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ КОЗЫРЕВ Геннадий Иванович кандидат социологических наук, доцент кафедры социологии Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева. Понятия, вынесенны...»

«Паспорт Безопасности Вещества в соответствии с Регламентом (ЕС) № 1907/2006 GOPART MEHRZWECKFETT Изделие №.: 30400GP РАЗДЕЛ 1: Идентификация химической продукции и сведения о производителе или поставщике 1.1. Идентификатор продукта 30400GP GOPART MEHRZWECKFETT 1.2. Соответствующие...»

«93 УДК 541.183 Модифицирование оксида железа оксиэтилированными ПАВ Матросова Г.С., Бобков А.А., Соснина С.А., Полунина И.А. УРАН Институт физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН, Москва Поступила в редакцию 6.07.2009 г. Аннотация -Fe2O3 Исследована адсорбция на поверхностно-активных модификаторов, отличающи...»

«Факультет Общеобразовательный Кафедра Прикладной математики ФОНД ОЦЕНОЧНЫХ СРЕДСТВ (ПРИЛОЖЕНИЕ К ПРОГРАММЕ) Б1.В.ДВ.2.1 – СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОСНОВЫ ПЛАНИРОВАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТА Направление/специальность подготовки 21.04.02 «Землеустрой...»

«ХОРА. 2008. № 1 : Презентация как анти-феномен в «Бытии и событии» Алена Бадью Р. Брэйссер Centre for Research in Modern European Philosophy, Middlesex University Trent Park, Bramley Road, London N 14 4YZ. В св...»

«Областной телекоммуникационный образовательный проект «Удивительный мир физики» 2013/2014 учебного года http://projects.edu.yar.ru/physics/13-14/ 1 тур Возрастная номинация 7 класс команда «Весёлые лампочки» МОУ Рождественская СОШ с. Рождествено, Ярославская область Исследовательское задание...»

«ЗАДАНИЯ теоретического тура 11 класс Задача 1. В химии в качестве осушителей применяются такие вещества как оксиды кальция и бария, едкое кали, металлический кальций, безводные сульфаты магния и натрия, фосф...»










 
2017 www.pdf.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.