WWW.PDF.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Разные материалы
 

«Р.И. Берсимбай, А.Ю. Акпарова А.К. Байгенжин* Роль полиморфизма генов в предрасположенности к бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких (Евразийский национальный ...»

БИОЛОГИЯ

Р.И. Берсимбай, А.Ю. Акпарова А.К. Байгенжин*

Роль полиморфизма генов в предрасположенности к бронхиальной астме и

хронической обструктивной болезни легких

(Евразийский национальный университет им. Л.Н. Гумилева, г. Астана)

(*Национальный научный медицинский центр, г. Астана)

В обзоре представлены современные научные знания о роли полиморфизма генов в формировании предрасположенности к бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Эти болезни имеют в некоторых случаях схожие патоморфологические и клинические признаки, указывающие на общие генетические основы подверженности к развитию заболеваний.

Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются наиболее распространенными и тяжелыми мультифакториальными заболеваниями, приводящими к значительному и постоянно растущему экономическому и социальному ущербу [1,2].

Эти заболевания проявляются в виде бронхиальной обструкции, которая при БА имеет более вариабельный характер. По современным представлениям БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое обусловлено повышением количества эозинофилов в бронхиальном секрете и контролируется CD4-лимфоцитами. С развитием ХОБЛ связано воспаление, которое возникает на воздействие ингалируемых патогенных частиц или газов и характеризуется повышенным содержанием макрофагов и CD8-лимфоцитов.



Также c развитием ХОБЛ связывают факторы, регулирующие пролиферацию соединительной ткани: системы коллагенолиза и фибринолиза. Иногда возможно перекрытие между двумя этими заболеваниями, когда у больных БА на воздействие патогенных частиц, вызывающих ХОБЛ, развивается воспаление, характерное для обоих заболеваний. Известно, что при длительном течении БА происходит ремоделирование дыхательных путей, приводящее к частично обратимой бронхиальной обструкции. Проведение дифференциальной диагностики между этими двумя заболеваниями становится в данной ситуации крайне затруднительным. В практической работе встречаются случаи с ассоциацией клинических, функциональных и лабораторных диагностических критериев, когда ни один из диагнозов не представляется достаточно правомочным. Изучение генетических маркеров и патогенетических механизмов БА и ХОБЛ будет способствовать более точной дифференциальной диагностике этих двух заболеваний. Генетические мутации которые вызывают наследственные заболевания составляют лишь небольшую долю вариаций в геноме человека. Подавляющее большинство генетических вариаций существует в форме полиморфизмов последовательностей ДНК, где несколько различных вариантов аллелей могут быть весьма распространенными. Изучение молекулярно-генетических основ БА и ХОБЛ позволило установить важную роль в детерминации предрасположенности к этим болезням полиморфизма многих генов.

Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы Известно, что иммунная система играет ключевую роль в развитии бронхиальной астмы, а также в поддержании данной патологии [3]. В патогенезе БА имеют место как иммунологические, так и неиммунологические механизмы. Они контролируются независимыми друг от друга генами, которые индуцируют развитие БА с иммунологическими и неиммунологическими факторами развития заболевания, объединенные общим патогенетическим звеном Л.Н. Гумилев атында ы Е У Хабаршы - Вестник ЕНУ им.Л.Н. Гумилева, 2010, №4

- выбросом медиаторов аллергии, оказывающих повреждающее действие на бронхи [4]. Общеизвестно, что атопия рассматривается как иммунопатология, лежащая в основе формирования БА. В реализации атопических реакций особо важную роль играют интерлейкины:

IL 4, IL 5, IL 9IL 13, продуцируемые преимущественно Т-хелперами 2 типа (h 2) [4].

Формирование воспаления, лежащего в основе аллергических реакций, связывают с преобладанием Тh-2 типа иммунного ответа (гуморального) над h 1 (клеточным) с соответствующей продукцией цитокинов. Различный характер дисбаланса указанных типов обнаружен у больных с атопической и смешанной формами БА, однако выраженность этого дисбаланса наблюдается только при атопической БА [7]. Существует и другая точка зрения на роль указанных субпопуляций Т-лимфоцитов в патогенезе БА, в которой утверждается роль обеих популяций в развитии БА и отрицается преимущество h 2 клеток [8].

Клинические исследования показывают, что по мере увеличения длительности заболевания, отмечается постепенное уменьшение или исчезновение признаков атопии и затем присоединение симптомов бактериальной инфекции [9]. Отмечено, что с возрастом уменьшается способность синтезировать IgE и, следовательно, уменьшается возможность возникновения аллергических проявлений.

В настоящее время известно более 150 генов, функция белковых продуктов которых тесно связана с развитием БА [10]. К ним относят гены гуморального и клеточного иммунитета, гены цитокинов и их рецепторы, гены метаболизма медиаторов воспаления, гены биотрансформации ксенобиотиков, гены 2 -адренорецептора и глюкокортикоидного рецептора, гены главного комплекса гистонесовместимости, гены факторов транскрипции и др. [10-13]. Для получения более полной информации о генах была использована интернет-база данных HuGU Navigator (http://www.hugenavigator.net) и публикации в P ubM ed [14].

Был установлено, что продукт гена 2 -адренорецептора (ADRB2), играет важную роль в регуляции контрактильности дыхательных путей. Ген ADRB2 расположен на хромосоме 5 в локусе 5q32-34. Участие 2 -адренорецептора в патогенезе БА реализуется через механизм расслабления бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса, увеличения образования сурфактанта альвеолоцитами, препятствие выделению медиаторов воспаления тучными клетками, базофилами и лимфоцитами, а также изменение ответа на стероидную терапию больных БА [15, 16]. В гене ADRB2 идентифицировано около 18 однонуклеотидных замен [17]. При изучении характера клинических проявлений гена ADRB2 при БА было выявлено, что аллель Gly16 ассоциирован с ослаблением ответа бронхов на бронходилататоры и гиперреактивностью бронхов, в то время как Glu27 форма рецептора связана с пониженной чувствительностью дыхательных путей к метахолину [18, 19].

Интерлейкины занимают особое место в патогенезе БА, участвуя в формировании, контроле и регуляции воспалительного процесса в дыхательных путях. Преимущественно это интерлейкины, продуцируемые при детерминации Тh2-типа иммунного ответа: IL 4, IL 5, IL 9IL

13. Было установлено, что гены этих цитокинов расположены тандемно в одном кластере на хромосоме 5q31 -33 [20,21]. Обнаружение сцепления генетических маркеров на хромосоме 5 с Тh2-зависимыми цитокинами позволило ассоциировать атопию с гиперэкспрессией этого генного кластера и как следствие способностью к их облегченному синтезу Тh2. Генетический локус, кодирующий кластер генов Тh2-зависимых цитокинов (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9,IL-13), расположенный на длинном плече хромосомы 5 (5q31.1-5q33), рассматривается как один из "кандидатов", определяющих развитие атопии и БА.

Интерлейкин 4 - IL-4 является ключевым цитокином в развитии аллергического воспаления. Он переключает В-лимофоциты на синтез IgE, активирует молекулы клеточной адгезии в эндотелии сосудов, что приводит к миграции Т-лимфоцитов, моноцитов, базофилов и эозинофилов в очаг воспаления, а также способствует дифференцировке Тh2-лимфоцитов [22]. Ранее был выявлен полиморфизм гена IL 4 в промоторной области - 590С/Т, который ассоциирован с БА и повышенной концентрацией сывороточного IgE. В дальнейшем были найдены ассоциация и сцепление БА с другими полиморфизмами гена IL 4 и гена рецептора IL 4 Р.И. Берсимбай, А.Ю. Акпарова А.К. Байгенжин

–  –  –

Ранее было установлено, что ген STAT6 вовлечен в развитие эозинофилии и влияет на уровень IgE, что свидетельствует о возможном его активном участии в патогенезе БА [24]. Продукт гена STAT6 является преобразователем сигнала и внутриклеточным активатором транскрипции 6 генов, расположенных в хромосомной области 12ql3-q24. При исследовании роли гена рецептора простагландинов (PTGDR) в генной патофизиологии астмы было установлено, что полиморфизм гена -731AG показал существенную ассоциацию с гиперреактивностью бронхов и тяжелой формой атопической БА [25]. Выявлена взаимосвязь полиморфизма гена простагландин-эндопероксидазы-2 PTGS2 8473T с астмой, атопией и дыхательной функцией у детей [10].

Известно, что витамин Д и его рецептор (VDR) модулируют дифференцировку Т-клеток.





VDR - основной рецептор, который связывает 1,25-дигидроксивитамин ДЗ, играющего важЛ.Н. Гумилев атында ы Е У Хабаршы - Вестник ЕНУ им.Л.Н. Гумилева, 2010, №4

–  –  –

Дисбаланс протеолитических ферментов и антипротеаз приводит к разрушению структурных элементов альвеол и формированию эмфиземы [27, 28, 29]. Компонентами системы антипротеолиза являются -1-антитрипсин и -1-антихимотрипсин. -1-антитрипсин является основным ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся трипсин, химотрипсин, нейтрофильная эластаза и коллагеназа. В основе дефекта сывороточного белка -1-антитрипсина лежат мутации гена ингибитора протеиназ (ген Pi), который расположен на 14 хромосоме (14q31-32). Экспрессия этого гена происходит преимущественно в макрофагах и гепатоцитах.

Р.И. Берсимбай, А.Ю. Акпарова А.К. Байгенжин Различная комбинация аллелей гена Pi обуславливает уровни концентрации -1-антитрипсина в сыворотке крови. Дефицит -1-антитрипсина при респираторных инфекциях может способствовать повреждению тканей эластазой нейтрофилов и другими протеолитическими ферментами [30].

-1-антихимотрипсин относится к сериновым ингибиторам протеаз. Этот белок активно функционирует в острой фазе воспаления при ХОБЛ. Синтез -1-антихимотрипсина также происходит в гепатоцитах и альвеолярных макрофагах. Мутации в гене -1-антихимотрипсина сопровождаются снижением уровня белка в сыворотке крови. Мутация Pro227Ala приводит к снижению уровня -1-антихимотрипсина на 40% по сравнению с нормой. Мутация белка Leu55Pro проявляется снижением уровня -1-антихимотрипсина на 20% и ее наличие связывают с ранним началом ХОБЛ [31].

Известно, что интерлейкин IL-1 участвует в острофазном ответе организма на внедрение микроорганизмов или повреждение тканей. В основном он выделяется макрофагами и эпителием, стимулирует и активирует Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы и необходим для развития воспаления. IL-1 существует в двух формах - IL-1 и IL-1. Рецепторным антагонистом IL-1 является IL-1-RN. Роль IL-1 и IL-1-RN в патогенезе ХОБЛ предположительно связана со способностью воздействовать на нейтрофилы и хемотаксис, а также со стимуляцией продукции IL-8. Гены, кодирующие IL-1, расположены на 2 хромосоме в локусе 2q14-q21. Установлена ассоциация полиморфных аллелей промоторного участка гена IL-1, обусловленного однонуклеотидной заменой - 511 С Т, и мини-сателлитного полиморфизма интрона 2 гена IL-1-RN с ХОБЛ [31, 38, 39]. Обнаружена связь мутантных аллелей генов IL-1 и IL-1-RN у курящих больных ХОБЛ с тяжелым течением заболевания [40].

Установлено, что в реализации воспалительного процесса при ХОБЛ участвует витамин D-связывающий белок (vitamin D-binding protein, VDBP). Участие VDBP в воспалительном процессе при ХОБЛ связано с воздействием на макрофагстимулирующий фактор. Кроме того, VDBP резко усиливает хемотаксическую активность фактора комплемента 5а для нейтрофилов. Ген, кодирующий VDBP, картирован на 4q12 хромосоме и включает 13 экзонов. Мутации в 11 экзоне связывают с развитием ХОБЛ, что, возможно, обусловлено нарушением формирования макрофагстимулирующего фактора [32].

При воспалительном процессе происходит нарушение баланса между различными протеазами. Известно, что сериновые протеазы и металлопротеиназы (ММР) работают во взаимодействии друг с другом. Металлопротеиназы относятся к группе протеолитических ферментов.

При ХОБЛ обнаружено повышение ММР1 (коллагеназа) и ММР9 (желатиназа В) в бронхоальвеолярном смыве и мокротах [33, 34, 35]. Установлено повышение экспрессии ММР1 в ткани легких (альвеолоциты II) при эмфиземе [36]. Гены ММР расположены на хромосомах 11, 14, 16, 20 и 22. С развитием повреждения легочной ткани, особенно у курильщиков связывают полиморфные варианты генов ММР1 и ММР12 [28, 37, 38]. Обнаружено, что сочетание инсерции гена ММР1 (G1607GG) с транзицией АG, приводящей к замене аспарагина на серин в положении 357 белка, сопряжено со снижением функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ [38].

Было выявлено, что частота промоторного варианта гена ММР-9 (С-1562Т) связана с патологией легких при ХОБЛ, однако не было обнаружено корреляций с клиническими нарушениями легочных функций [].

Генетические факторы, участвующие в развитии БА и ХОБЛ Общие генетические факторы, характерные для бронхиальной гиперреактивности могут участвовать в процессе развития как БА, так и ХОБЛ. Анализ связи между изменчивостью в генах, кодирующих ферменты синтеза оксида азота (NO) и развитием бронхолегочных болезней показал, что развитие воспалительной реакции при ХОБЛ и присутствие в очаге воспаления эндотоксинов и медиаторов воспаления стимулирует синтез индуцибельной синтазы оксида азота.

Как отмечалось выше, в патогенезе заболеваний органов дыхания большую роль играет оксидативный стресс, возникновение которого связано с выработкой клетками воспаления (нейЛ.Н. Гумилев атында ы Е У Хабаршы - Вестник ЕНУ им.Л.Н. Гумилева, 2010, №4 трофилами и макрофагами) активных форм кислорода.

Наиболее важным фактором, инициирующим оксидативный стресс в легких является табачный дым. В развитии оксидативного стресса участвуют NO-синтазы (nitric oxide synthase, NOS) - ферменты, ответственные за синтез NO, участвующего в образовании и трансформации свободных радикалов, а также в реализации многих важных физиологических функций, таких, как регуляция тонуса и структуры сосудов, бронходилатация, цилиарный транспорт, воспаление, иммунная защита и др.

Гены нейрональной NO-синтазы (nNOS1) картированы на 12 хромосоме (12q24), индуцибельной NO-синтазы (iN OS2 ) - на 17 хромосоме (17q12) и эндотелиальной NO-синтазы (N OS3 ) на хромосоме 7 (7q35-36). Выявлена повышенная экспрессия гена NOS1 у больных БА [41, 42], а также показана ассоциация некоторых аллелей этого гена с развитием заболевания [43].

Одним из большого количества медиаторов, участвующих в процессах повреждения и репарации, происходящих в ХОБЛ является провоспалительный цитокин TNF, который секретируется нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Его роль заключается в инициации синтеза макрофагами каскада интерлейкинов (IL-1, IL-6, IL-8) [27, 38]. Предполагается участие TNF, выделяемого CD8+(цитотоксическими) клетками, в цитолизе и апоптозе клеток альвеолярного эпителия, что способствует персистенции воспаления [44]. Роль TNF? в развитии оксидативного стресса заключается в активации индуцибельной NO-синтазы (iNOS2).

Ген TNF локализован в пределах главного комплекса гистосовместимости III класса на 6 хромосоме (6р21.3). Известно, что сочетание определенных аллелей в генах TNF и LT приводит к повышению продукции TNF и является фактором риска БА и ХОБЛ [45]. Участие полиморфных аллелей гена TNF в развитии ХОБЛ по данным литературы противоречиво.

Имеются публикации, как подтверждающие, так и опровергающие этот факт [31, 38].

При изучении полиморфных вариантов трех генов: TNF (-308A/G), eN OS3 (4а/4b) и nN OS1 (13 интрон- ААТ-повторы) у больных атопической БА было выявлено достоверное увеличение частоты редкого аллеля -308А TNF гена у больных БА по сравнению с популяционной выборкой. При анализе частот аллелей гена eN OS3 в зависимости от тяжести течения заболевания отмечено достоверное увеличение частоты аллеля 4а в подгруппе больных БА с тяжелым течением заболевания по сравнению с контрольной группой. Выявлены половые различия частот генотипов по гену эндотелиальной NO-синтазы (eNOS3). При анализе сочетаний полиморфных вариантов генов - nN OS1, eN OS3 и TNF показано достоверное различие в распределении сочетанных генотипов между больными БА и контрольной выборкой. Согласно коэффициенту соотношения шансов генотип nNOSl 12/- +eNOS34а/- +TNF308A/- увеличивает риск развития атопической БА тяжелого течения более чем в 15 раз [46].

Ферменты биотрансформации ксенобиотиков играют важную роль в патогенезе бронхолегочных заболеваний. Они участвуют в антиоксидантных реакциях и детоксикации внешнесредовых полютантов, стимулирующих развитие воспалительного процесса в дыхательных путях. Кроме того, некоторые ферменты биотрансформации чужеродных соединений принимают активное участие в метаболизме медиаторов воспаления, в том числе лейкотриенов, простагландинов и других эндогенных субстратов, что является немаловажным аспектом влияния этих ферментов на течение БА и ХОБЛ [47]. Реакции биотрансформации ксенобиотиков подразделятся на три фазы: активация (I фаза), представленная главным образом, цитохром Р450-зависимыми реакциями, детоксикация (II фаза) - реакциями конъюгации, осуществляемыми суперсемействами трансфераз и выведение (III фаза).

Главным компонентом I фазы является фермент - цитохром Р450 (CYP), окисляющий многие ксенобиотики, а также ряд эндогенных субстратов - холестерин, лейкотриены, простагландины, стероидные гормоны, катехоламины. Наиболее изучена роль CYP в процессе биотрансформации канцерогена бенз(а)пирена, входящего в состав табачного дыма. Существуют изоформы цитохрома Р450 - CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP3A4, участвующие в метаболизме бенз(а)пирена и других полиароматических углеводородов [47].

Экспрессия фермента CYP1A1 происходит в легких и бронхах. В экзоне 7 гена CYP1A1 в результате мутации Ile462Val продуцируется фермент, активность которого почти в два раза Р.И. Берсимбай, А.Ю. Акпарова А.К. Байгенжин выше, чем в исходном белке, что ведет к увеличению концентрации недоокисленных промежуточных токсических продуктов, накоплению свободных радикалов [48].

В развитии заболеваний органов дыхания наибольшее значение и вовлеченность имеют полиморфизмы генов глутатион-S-трансфераз - GSTM1, GSTТ1 и GSTР1. Глутатионовая атиоксидантная система эффективно защищает клетки от оксидативного стресса. Глутатион это низкомолекулярный трипептид, который присутствует в высоких концентрациях в каждой клетке, а также внеклеточно. Установлено, что он содержится в жидкости, выстилающей эпителий легких, которая защищает клетки от оксидантов. Глутатион-S-трансферазы активно участвуя в детоксикации ксенобиотиков путем их коньюгации с глутатионом играют ключевую роль в обеспечении устойчивости клеток к перекисному окислению липидов, свободным радикалам, алкилированию белков и предотвращении поломок ДНК.

Ген GSTM1 локализован на хромосоме 1 (1р13.3), его полиморфизм обусловлен наличием делеции в 10 т.п.н., приводящего к нарушению синтеза соответствующего фермента. Была показана ассоциация между тяжестью течения профессионального бронхита и нулевым генотипом гена GSTM1 [49]. Имеются сведения о повышении частоты нулевых генотипов гена GSTM1 среди больных эмфиземой легких, раком легкого и у курящих больных хроническим бронхитом [50, 51].

Ген GSTТ1 расположен на 22 хромосоме (22q11.2). Исследования показали, что полиморфизм гена GSTТ1 соответствует частичной или полной делеции гена, приводящей к снижению активности фермента. Увеличение частоты нулевого аллеля гена GSTТ1 отмечено у больных БА[51].

В биотрансформации ксенобиотиков участвует также фермент GSTР1, локализованный на 11 хромосоме (11q13). Полиморфизм гена GSTР1 обусловлен сочетанием двух диаллельных полиморфизмов гена: Ile105Val (5-й экзон) и Ala114Val (6-й экзон). Замена Ile105Val в аминокислотной последовательности GSTР1 приводит к изменению активности фермента. Энзим, содержащий валин в 105-м положении, в 7 раз активнее по отношению в диолам эпоксидов полицикличских ароматических углеводородов, которые являются активными метаболитами продуктов табачного дыма и других полиароматических соединений. В то же время такой фермент обладает в 3 раза более низкой способностью превращать 1-хлоро-2,4-динитробензен, чем изоформа, содержащая изолейцин в данной позиции [52]. Японскими исследователями [31] была выявлена ассоциация данной патологии дыхательной системы с аллелем 105Ile, у больных из Великобритании была обнаружена ассоциация с аллелем 105Val [38], в то же время у больных корейцев такой ассоциации не выявлено [40]. Чен и др. в эксперименте с длительным воздействием озона на дыхательную систему здоровых молодых людей показали, что у мужчин - носителей генотипа Val/Val в 105-м положении гена GSTР1 повышен риск развития функциональных нарушений легких [52].

До недавнего времени большинство исследований в области генетики атопии и генетических основ предрасположенности к БА были сосредоточены вокруг генов, белковые продукты которых вовлечены в передачу сигналов Т-клеткам и факторов адаптивного иммунного ответа.

Хотя большая часть исследований демонстрирует неопровержимую причастность медиаторов, продуцируемых Т-хелперами 2-типа в развитии заболевания, ясно, что болезнь имеет несколько гетерогенных фенотипов и множество других процессов способствуют проявлению заболевания. Исследования генома и анализ сцепления подтвердили выдвинутые предположения.

Результаты исследований возобновили интерес ученых к роли структурных клеток бронхиального дерева, таких как эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки, фибробласты в развитии бронхо-легочных заболеваний. Например, было установлено, гены DPP10 и GPRA

- два позиционно клонированных гена астмы участвуют в определении морфологии эпителия бронхов, что указывает на важность эпителиальной защиты в патогенезе БА [53].

Были исследованы три гена, как примеры различных генетических факторов, участвующих в предрасположенности к БА и ХОБЛ: ADAM33, CCL5 и ИЛ-17F. Общие генетические факторы, характерные для бронхиальной гиперреактивности могут участвовать в развитии Л.Н. Гумилев атында ы Е У Хабаршы - Вестник ЕНУ им.Л.Н. Гумилева, 2010, №4 БА и ХОБЛ, доказывая существование генетических связей между этими двумя заболеваниями. ADAM33 (дизинтегрин и металлопротеиназа) - это первый позиционно клонированный ген астмы, который расположен на коротком плече 20-й хромосомы. ADAM33 преимущественно экспрессируется легочными фибробластами и клетками гладких мышц бронхов, но не бронхиальными эпителиальными или иммунными клетками, что указывает на новые пути патогенеза БА. Предполагается участие продуктов гена ADAM33 в развитии эпителиальномезенхимальной трофической единицы легких, а также в иммунорегуляции. Дефекты белкапродукта гена ADAM33 могут приводить к нарушению процессов репарации бронхиального дерева, участвующих в патогенезе БА и ХОБЛ на воздействие повреждающих факторов окружающей среды [54].

Исследованиями Хизава и др. [54] показано участие гена CCL5 (chemokine ligand 5 gene) в предрасположенности к БА у пациентов с началом заболевания после 40 лет. Известно, что астма позднего развития преимущественно ассоциируется с инфекционным фактором, чем со специфической аллергической сенсибилизацией. Обнаружено увеличение синтеза продукта гена CCL5 в воспалительных и эпителиальных клетках у больных БА средней степени тяжести.

Была выявлена ассоциация мутантного аллеля гена CCL5 (-28G) с хроническим воспалением и структурными изменениями мелких бронхов у больных астмой позднего развития и ХОБЛ.

Из всего семейства цитокинов IL-17F принадлежит к отдельной категории, которая координирует местный воспалительный процесс в тканях, вызывая выпуск провоспалительных и нейтрофил-мобилизирующих цитокинов. IL-17F - недавно обнаруженный интерлейкин в семействе цитокинов IL-17 [54]. IL-17F продуцируется воспалительными клетками, включая активированные Т-клетки в ответ на инфекционные и другие антигенные стимулы. Показано участие IL-17F в легочной нейтрофилии путем индукции СХС-хемокинов. Были изучены пять полиморфизмов, семейства интерлейкинов IL-17F, включая последовательность кодирующего региона rs763780 (7488ТС), который вызывает замену гистамина на аргинин в 161 позиции аминокислотной последовательности белка (H161R). Была установлена ассоциация этого полиморфного аллеля промоторного участка гена IL-17F с БА (р=0,0028) и показано, что воспалительный процесс в бронхах у атопических больных более выражен в присутствии Н161R полиморфизма. Нужно отметить, что ни один из пациентов не был гомозиготным по данному участку [54]. Также было установлено, что полиморфизм +5661GA гена IL-17RB определяет устойчивость к возникновению БА через регулирование реализации генетической информации на уровне транскрипции [54]. В таблице 3 представлен краткий список генов для которых показана ассоциация с признаками БА и ХОБЛ.

Таблица 3 Список генов, отвечающих за общие звенья патогенеза при БА и ХОБЛ Ген Продукт гена Хромосомная локали- ХОБЛ БА БА и ХОБЛ зация SERPINA1 Ингибитор серин пептидазы 14q32.1 1.742 0.071 0.9065 ADRB2 2-адренорецептор 5q31-q32 0.169 1.128 0.6485 TNF Фактор некроза опу- 6p21.3 0.389 0.27 0.3295 холи GSTM1 Глутатион-S- 1p13.3 0.168 0.354 0.261 трансфераза M1 GSTT1 Глутатион-S- 22q11.23 0.109 0.376 0.2425 трансфераза T1 TGFB1 Трансформирующий 19q13.2/19q13.1 0.151 0.18 0.1655 ростовой фактор IL4 Интерлейкин -4 5q31.1 0.067 0.224 0.1455 ADAM33 ADAM33 20p13 0.021 0.204 0.1125 IL-13 Интерлейкин-13 5q31 0.104 0.052 0.078 Сочетание факторов риска окружающей среды (курение, загрязнение воздуха полютантами, инфекции) и генетической предрасположенности способствует возникновению воспалительного процесса в дыхательных путях. Изучение взаимодействия генетических и внешнесредовых факторов путем сравнения определенных показателей и соответствующей им клинической картины, выявление общих и специфичных для БА и ХОБЛ генетических маркеров является Р.И. Берсимбай, А.Ю. Акпарова А.К. Байгенжин важным вкладом в понимание патогенетических механизмов каждого из этих двух заболеваний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Global Initiative for Asthma (GINA) Report 2009. www.ginasthma.com. 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Report 2008. www.gold.com.

3. Клиническая аллергология под ред. акад. РАМН, проф. Р.М. Хаитова // Москва, 2002. - С.

230-285.

4. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. №2. -С. 77-79.

5. Wong С. К., Но С. X, Ко F. W. S. Proinammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18 and IL-12) and Th cytokines (IFN-y, IL-4, IL-10 and IL-13) in patients with allergic asthma // Clin. Exp.

Immunol. 2001. V. 125, N 2. P. 177-183.

6.Holgate S.T., Yang Y. et al. The Genetics of Asthma // Proc. American Thoracic Societ. 2006.

V. 3. P.122-134.

7. Латышева ТВ., Варфоломеева М.И., Удалова В.А. и др. Взаимосвязь дисбаланса ТМ1- и Тh2-лимфоцигов и формы бронхиальной астмы // Иммунология. 2005.- №3.- С. 164-167.

8.Tunon de Lara J.M. Thl/Th2: La tin d’lin dogme? // Rev. Fr.Аllergol. Immunol. Clin. 2002. Vol.

42, № 6. P. 559-564.

9. Куделя Л.М, Сидорова Л.Д. Поздняя астма - особенности клинического течения и лечения // Клиническая геронтология. 2002. Т. 8. -№10. -С. 33-36.

10.Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние // Вестник ВОГиС, 2006. Том 10. -№3.-С.492-502.

11.Seung-Hyun Kim, Gyu-Young Hur et al. IL10 gene polymorphisms are associated with asthma phenotypes in children // http://www3.interscience.wiley.com/journal

12.Sasaki Y., Ihara K.et al. Lack of association between atopic asthma and polymorphisms of the histamine H1 receptor, histamine H2 receptor, and histamine N-methyltransferase genes // Immunogenetics.2000. V. 51. P.238-240.

13.Trajkov D..1, Mirkovska-Stojkovikj J., Arsov1 T., Petlichkovski1 A et al., Association of cytokine gene polymorphisms with bronchial Aathma in Macedonians // Iran J. Allergy Asthma Immunol.

2008; V.7 (3). P. 143-156.

14.Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика.

2010. Т.46. №2. С. 255-261.

15. Казначеева Л.Ф., Гавалов С.М., Казначеев К.С. Генетические маркеры регуляции тонуса бронхов // Аллергология. 2001. №1. С. 21-23

16.Finkelstein Y., Bournissen F. G. et al. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta- agonists in children with asthma: a meta-analysis // Journal of Asthma. 2009. V.46, N. 9.P. 900 - 905.

17. Scott M.G., Swan C., Wheatley A.P. et al. Identication of novel polymorphisms within the promoter region of the human 2 -adrenergic receptor gene // Br. J. Pharmacol. 1999. V.

126.P.841-844.

18.Lima J.J., Thomason D.P., Mahomed M.N. et al. Impact of genetic polymorphisms of the 2 -adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics // Clin. Pharmacol. Ther.

1999.V.65.P.519-525.

19. Martinez E.D., Graves P.E., Baldini M. et al. Association between genetic polymorphisms of the ?2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing // J. Clin. Invest. 1997. V.10. P.3184-3188.

20.Arai K.I., Lee F., Miyajima A. et al. Cytokines: co-ordinators of immune and inammatory responses // Ann. Rev. Biochem. 1990. V. 59. P. 783-802.

21. Sadeghnejad A., Karmaus W., Arshad H.,Ewar S. IL13 gene polymorphism association with cord serum immunoglobulin E // Pediatr. Allergy Immunol. 2007. V. 18(4). P. 288-292.

Л.Н. Гумилев атында ы Е У Хабаршы - Вестник ЕНУ им.Л.Н. Гумилева, 2010, №4

22.Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma. Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin - 4 receptor antagonists // Respir.

Res. 2001. V. 2. P. 66-70.

23. Огородова Л.М., Федорова О.С., Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Петровская М.И. Генетические маркеры бронхиальной астмы у детей, больных атопическим дерматитом // Пульмонология. 2007. - №4- С. 37-40.

24. Duetsch G.,Illig T. et al.. STAT6 as an asthma candidate gene: polymorphism screening, association and haplotype analysis in a Caucasian sib-pair study // Human Molecular Genetics.

2002. V. 11, N.6. P.143-150.

25.Zhu F., Vestbo J. Lenney W., Silverman M. et al.. Association of PTGDR gene polymorphisms with asthma in two Caucasian populations // Genes and Immunity. 2007. V. 8. P. 398-403.

26.Raby B., Lazaru R.., Silverman R.K et al. Association of Vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med.2004.V. 170. P.147-157

27.Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. М.: ЗАО "Издательство БИНОМ", 1999.- 512 с.

28. Lomas DA, Silverman EK. The genetics of chronic obstructive pulmonarу disease // Respir.

Res. - 2001.V. 2(1). P. 20-26.

29.Sandford A.J., Weir T.D., Spinclli J.J. et al.. Z and S mutations of the antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. V. 20.

P.197-206.

30. Dahl M., Nordestgaard B.O., Langc P., et al. Molecular diagnosis of intermediate and severe alpha (l)-antitrypsin deciency: MZ individuals with chronic obstructive pulmonary disease may have lower lung function than MM individuals // Clin Chem.2001.V. 47. P. 56-62.

31.Ishii T., Matsuse T., Teramoto S. et al. Glutathione S - transferase P1 (GSTP1) polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 1999. V. 54. P.693 - 696.

32.Schellenberg D., Pare D., Weir T.D. et al.. Vitamin D binding protein variants and the risk of COPD // Am. J. Respir Crit Care Med. 1998. V. 157. P. 957-961.

33. Finlay G.A, Russell K.J, McMahon K.J., et al. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage uid of emphysematous patients // Thorax. 1997. V.52. P.502-506.

34. Beeh K.M, Beier J., Kornmann O., Buhl R. Sputum matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor о metalloprotmease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary brosis and healthy subjects // Respir. Med. 2003. V. 97. P.634-639.

35.Vignola A.M, Riccobono L., Mirabella A. et al. Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airow obstruction in asthma and chronic bronchitis// Am. J. Respir. Crit. Care Me. 1998. V.158. P.1945-1950.

36.Imai K., Dalai S.S, Chen E.S. et al. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema// Am. J. Respir Crit. Care Med. 2001. V.163.P.786-791.

37.Lim S., Roche N., Oliver B.G. et al. Balance of matrix nietallop-rotease-9 and tissue inhibitor of metalloprotease-l from alveolar macrophages in cigarette smokers. Regulation by interleukin-10 // Am. J.Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 162. N.4. P. 1355-1360.

38.Sandford A.J., Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary disease. 1: Susceptibility factors for COPD the genotype - environment interaction // Thorax. 2002. V. 57. N.8. P. 736-741.

39.Joos L., Mclntyre L., Ruan J. et al. Association of IL-l beta and IL-I receptor antagonist haplotypes with rate of decline in lung function in smokers // Thorax. 2001. V. 56. P. 863-866.

40. Teramoto S., Ishii T., Matsuse T. Genetic susceptibility to tobacco smoke toxicity and chronic obstructive pulmonary disease // Geriatrics and Gerontology International. 2002. №2.- P.1 - 7.

41.Grasemann H., Knaucr N., Buscher R. et al. Airway nitric oxide levels in cystic brosis patients are related to a polymorphism in the neuronal nitric oxide synthase gene. // Am. J.Respir. Crit.

Care Med. 2000. V. 162. P. 2172-2176.

42. Hall A. V.. Antoniou H., Wang Y. et al. Structural organization of the human neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1) // J. Biol. Chem. 1994. V.269. P. 33082-33090.

Р.И. Берсимбай, А.Ю. Акпарова А.К. Байгенжин

43. Gao P., Kawada H.. Kasamutsu T. et al. Variations of NOS1, NOS2 and NOS3 genes in asthmatics // Biochem. Biophys. Res. Commun.. 2000. V. 267. P. 761-763.

44. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза // Consilium Medicum. 2008. Т.10. №10.- C.178-187

45. Huang S.L., Su C.H., Chang S.C. Tumor necrosis factor-a gene polymorphismin chronic bronchitis // Am. J.Respir. Crit. Care Med. 1997. V 156. P.1436-1439.

46.Останкова Ю.В., Иващенко Т.Э., Келембет Н.А., Лаврова О.В., Гембицкая Т.Е., Баранов В.С. Комплексный анализ полиморфизма генов NOS1, NOS3, TNFA у больных бронхиальной астмой // Молекулярная медицина. 2008. -№1.- С. 24-28.

47. Гавалов С.М., Рябова О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В., Макарова С.И. Ассоциация полиморфизма генов ферментов биотрансформации и детоксикации ксенобиотиков с особенностями бронхиальной астмы у детей // Аллергология. 2000.-№3.- C.27-36.

48.Mace K., Bowman E.D., Vautravcrrs P. et al. Characterization of xenobiotic-metabolising enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissues // Eur. J.Cancer. 1998.

V.34(6). P. 914-920.

49.Пай Г.В., Кузмина Л.П., Ковчан О.В., Петрова Н.В., Спицын В.А. Генетические маркеры бронхолегочных заболеваний профессионального генеза на примере анализа полиморфных генов глутатион-S-трансферазы М1 и цитохрома Р-450А1 // Медицинская генетика.2003.Т.25. -С.223-226.

50. Афанасьева И.С., Спицин В.А. Наследственный полиморфизм глутатион-S-трансферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите// Генетика. 1990. Т. 26(7). С.1309 - 1314.

51. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности"(введение в предиктивную медицину). СП.: Интермедика, 2000. -272 с.

52.Ахмадишина Л.З., Корытина Г.Ф., Кочетова О.В., Мингазова С.Р., Бакиров А.Б., Викторова Т.В. Профессиональный хронический бронхит: роль полиморфных вариантов генов ферментов-антиоксидантов в формировании предрасположенности к заболеванию // Пульмонология. 2008. -№2.- С.68-72.

53.Jinming Gao, Weijuan Li, Saron A. Polymorphisms of PHF11 and DPP10 are associated with asthma and related traits in a Chinese population // Respiration. 2010. V.79.P.17-24.

54.Hizawa N. Genetic backgrounds of Asthma and COPD // Allergology International. 2009.

V.58.P.:315-322.

Берсiмбай Р.I., АкпароваА.Ю., Байгенжин А.К.

Бронхты астма мен созылмалы обструктивтi кпе ауруларында гендiк полиморфизмдерi ролi Берiлген деби шолуда бронхты астма мен созылмалы обструктивтi кпе ауруы дамуыны молекулалы -генетикалы механизмдерi ьтуралы азiргi уа ытта ы ылыми бiлiмдер к рсетiлген. Б л ос ауру кейбiр жа дайда осы ауруларды дамуына атысатын бiры ай генетикалы факторларды м мкiндiгiн к рсететiн сас патоморфологиялы жне клиникалы фенотиптерге ие.

Bersimbay R.I., Akparova A.Yu., Baygenzhin A.K.

The role of polymorphism of genes in predisposition to bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease In the review current scientic knowledge of molecular-genetic mechanisms of development of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease of lung are presented. These two illnesses have in some cases similar pathophysiological and the clinical phenotypes specifying in possibility of uniform genetic factors, those involved in development of diseases.

–  –  –





Похожие работы:

«УДК 551.0 + 556.56 ДЕСТРУКЦИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО ВЕЩЕСТВА В ЛЕСОТУНДРЕ Нина Петровна Миронычева-Токарева Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт почвоведения и агрохимии Сибирского отделения Российской Академии наук, 630090, Россия, г. Новосибирск...»

«Болатов Абакар Абдулмаликович ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ СИСТЕМ УДОБРЕНИЙ НА АГРОЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГУМУСОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЕРНОВО-ПОДЗОЛИСТЫХ СУПЕСЧАНЫХ ПОЧВ ВЛАДИМИРСКОЙ ОБЛАСТИ Специальность 03.0...»

«ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ РИСК ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДОЧНО КИШЕЧНОГО ТРАКТА В УСЛОВИЯХ ИНТЕНСИВНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ИНСЕКТИЦИДОВ СРЕДИ ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ КУРСКОЙ ОБЛАСТИ В.А. Королев, Ю.Д. Ляшев, Н.Е. Кирищева, И.В. Грибач ГБОУ ВПО Курский государственный медицинский университет ул...»

«Всесибирская олимпиада по биологии. 2011-12. 1 этап. 9-11 класс стр. 1 из 4 13. Не имеет клапанов на всем своем протяжении Всесибирская олимпиада по биологии А. внутренняя яремная вена 2011-12 Б. наружная яремная в...»

«Рабочая программа по общей биологии 11 класс базовый уровень 34 часа Пояснительная записка. Рабочая программа составлена на основании приказа Министерства образования и науки Российской Федерации от 27.12....»

«ДАВЫДОВА ДАРЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА ФЕНОТИП И ДИФФЕРЕНЦИРОВКА СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК АМНИОТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ ЧЕЛОВЕКА IN VITRO Специальность 03.03.05 – биология развития, эмбриология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических на...»

«Биокарта Hyla arborea ОБЫКНОВЕННАЯ КВАКША Hyla arborea European Tree Frog Составили: Нуникян Е.Ф. Дата последнего обновления: 29.10.11 1. Биология и полевые данные 1.1 Таксономия Отряд Бесхвостые Anura Сем...»








 
2017 www.pdf.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.